脑缺血性疾病严重威胁人类健康。以谷氨酸受体为靶点的神经保护药物在临床应用中的缺陷促使人们寻求与缺血损伤有关的新型信号通路。脑缺血常伴随严重的组织酸化。酸敏感离子通道(acid-sensing ion channel，ASIC)可感受组织酸化；其1a亚基同聚体通道(ASIC1a)具有Ca2+通透性，已成为神经保护的新靶点。我们过去的研究表明，缺血过程中Ca2+/钙调素依赖性蛋白激酶II(CaMKII)介导的ASIC1a胞内C末端磷酸化可加剧缺血引发的损伤，但其具体的机制并未明确。本课题拟采用膜片钳电生理技术，并结合细胞与分子生物学手段，进一步探讨ASIC1a磷酸化的分子机制，在此基础上，设计合成以ASIC1a C末端磷酸化为靶标的跨细胞膜干扰肽,以期对缺血引发的损伤进行有效干预。该研究有望揭示ASIC介导缺血损伤的机制，为研究特异性肽类神经保护新药提供先导化合物，并发现更有效的神经保护措施。

开展脑缺血性疾病治疗的前期研究有助于人类的健康。脑缺血常伴随严重的组织酸化，后者可激活一类神经元特异表达的酸敏感离子通道1a亚基(acid-sensing ion channel type 1a, ASIC1a)而加剧脑损伤，因此ASIC1a逐渐成为经典的谷氨酸受体靶点之外神经保护药物研发的潜在靶点。本课题基于前期关于脑缺血过程中Ca2+/钙调素依赖性蛋白激酶II介导的ASIC1a胞内C末端磷酸化可加剧缺血性细胞死亡的发现，开展了针对ASIC1a胞内C末端磷酸化为靶标的脑缺血神经保护研究。通过开展本课题，已经成功构建了穿膜肽融合ASIC1a C末端24肽的跨细胞膜干扰肽，该干扰肽可以特异逆转缺血情况下C末端磷酸化所介导的ASIC1a通道敏化效应。对ASIC1a C末端磷酸化介导的敏化机制研究，初步表明是通过C末端依赖的大分子复合体调节实现的。除了缺血过程中C末端磷酸化介导的ASIC1a敏化机制之外，本课题还发现了ASIC1a新的敏化机制。对缺血情况下ASIC1a敏化机制的研究将有助于更深入认识脑缺血性神经元死亡机理以及为开发延长治疗窗口的药物提供新的思路。