APP基因是家族性老年痴呆症的致病基因之一，在AD的病理过程中起着重要作用。但是目前APP蛋白的正常生理功能的研究仍处于起步阶段，对于全长蛋白或A-beta序列以外的部分的功能了解不多。我们的前期研究发现APP分泌到胞外的大片段，sAPPalpha，可以通过调节Cdk5相关的信号通路来发挥神经元保护作用。但是对于这一调控方式的很多信息仍不明了，涉及其中的蛋白质相互作用，蛋白质的修饰，离子通道的活性调节等多个具体问题均需要进一步的研究。本项目我们将着重研究确定sAPPalpha在神经元表面的受体，其下游的信号传导通路的组成以及sAPPalpha是如何影响谷氨酸离子通道的。通过综合分子生物学，生物化学，细胞生物学等多学科的手段进一步了解APP的生理功能，这将有益于我们对AD以及Down's综合症的发病机理的理解及它们的治疗。

本研究中我们采用了亲和层析结合质谱分析的方法研究了可以和sAPPalpha结合的蛋白，结果显示Hsp70和NCAM140 是sAPPalpha潜在的配体，NCAM的另一isoform NCAM180则不与APP结合。进一步研究表明，Hsp70表达水平的上升会提高细胞内APP蛋白的水平，同时降低A?的生成，而且Hsp70对A?生成的调节不依赖于APP的胞内端。同时我们的研究显示NCAM140主要和APP的CAPPD结构域相结合，这一结构域也是F-spondin和APP结合的部位。而且，APP可以激活NCAM140介导的下游信号通路。