不同亚型巨噬细胞在肝纤维化形成及降解过程中发挥重要功能，但调控其功能转化的机制仍不清楚。MMP13的底物CXCL12与巨噬细胞的转化相关，我们前期发现过表达MMP13小鼠的肝组织中CXCL12活化形式及CD206阳性巨噬细胞明显减少。据此，我们提出假设：MMP13通过失活CXCL12调控巨噬细胞表型及功能转化，影响纤维降解过程。在本研究中，我们通过体外实验干预MMP13、CXCL12，观察巨噬细胞表型及胶原降解功能，明确参与调控的信号通路及转录因子，阐明MMP13通过调控巨噬细胞转化参与纤维降解的分子机制。旨在从巨噬细胞功能调控的角度为肝纤维化治疗提供新靶点和实验依据。

Different subsets of macrophage play the important role in liver fibrosis and resolution. However, the mechanism of macrophage transition remains unclear. It is demonstrated that CXCL12， which is a substrate of matrix metalloproteinase-13 (MMP-13), play a role in macrophage transition. We previously found that both the active form of CXCL12 and CD206 positive macrophage in mouse liver decreased after MMP-13 overexpression. Therefore, we hypothesized that MMP-13 modulates the phenotype and function transition of macrophage through inactivating CXCL12, and then influences the process of fibrolysis. In this study, through intervening the expression of MMP-13 and CXCL12, we will explore the change of macrophage subsets, and signaling pathways and transcriptional factor involved in the process of MMP-13 induced transition of macrophage by using the in vitro tri-culture system. The study findings will provide new ideas for liver fibrosis prevention and treatment through regulating the transition of macrophage.

肝纤维化的主要病理特点是肝星状细胞的活化以及细胞外基质的过度沉积，其中，I型胶原和III型胶原是过度沉积的细胞外基质的主要组成部分。而间质胶原酶（在人类中为基质金属蛋白酶1-MMP1，在啮齿类中为基质金属蛋白酶13-MMP13）是负责降解I型胶原和III型胶原的主要酶类。不同亚型巨噬细胞在肝纤维化形成及降解过程中发挥重要功能，但调控其功能转化的机制仍不清楚。我们前期发现过表达MMP13小鼠的肝组织中CD206阳性巨噬细胞明显减少。据此，我们提出假设：MMP13可能参与了调控巨噬细胞表型及功能转化，从而影响肝星状细胞的活化以及细胞外基质的过度沉积。在本研究中，我们首先通过PMA诱导单核细胞向巨噬细胞转化，结果显示在巨噬细胞转化过程中，MMP-1/-13的表达与巨噬细胞表型改变存在相关性。接下来，我们构建了人MMP-1的真核表达质粒并转染巨噬细胞；结果显示，过表达MMP-1可过表达MMP-1可显著下调THP-1细胞IRF-5的表达，而CD163无明显变化，提示MMP-1可引起巨噬细胞表型的改变；过表达MMP-1可显著上调THP-1细胞中抗炎因子IL-10的表达，抑制促炎及促纤维化因子TNF-α及TGF-β的表达，促使巨噬细胞向抗炎表型转化。本研究从巨噬细胞功能调控的角度为肝纤维化治疗提供新靶点和一定的实验依据。