申请人主要从事智能靶向给药系统及诊疗新技术的研究。近五年的主要科研成果包括：首次设计和开发对肿瘤酸性微环境具有非线性信号放大能力的智能荧光纳米探针，实现对绝大多数肿瘤的广谱特异性检测；设计和开发超级pH敏感纳米粒，实现对特定pH的内吞细胞器的精准靶向；首次成功开发了pH可调的酸敏感多色荧光纳米粒子库。迄今为止共发表SCI论文24篇，其中以第一作者在Nature Materials、JACS、Angew Chem等国际权威期刊上发表SCI学术论文9篇，总SCI他引610次。以此为基础，本项目拟构建一种新型智能靶向给药系统，将药物有效地递送到靶组织和靶细胞内，同时发展一种有效的Always-ON/OFF-ON双标记荧光示踪技术，系统评价纳米粒子的在体靶细胞摄取动力学和细胞内外分布规律，阐明纳米粒的功效与细胞摄取动力学的相关关系，为肿瘤诊疗纳米药物的合理设计与开发提供依据。

The long-term goal of my research is to develop novel stimuli-responsive nanoparticles, technologies, and strategies for targeted theranostic application of tumors. In the past five years, we have done the following work: (1) Design and development of stimuli-responsive fluorescent nanoparticles for the imaging of a broad range of tumors by nonlinear amplification of microenvironment signals. (2) Design and development of ultra-sensitive pH responsive nanoparticle for specific targeting of endocytic organelles in living cells. (3) Design and development of tunable, ultra-pH-sensitive multi-color nanoprobe library. Based on the above work, the applicant has published 24 SCI papers, including Nature Materials、JACS and Angew Chem as first author. The total citation was 610. In the current project, we aim to fabricate a novel stimuli-responsive nanoparticulate system for efficient intracellular drug delivery. In addition, we will develop an Always-ON/OFF-ON fluorescent imaging technology to investigate the in vivo stability, extra- and intra-cellular distribution as well as intracellular uptake kinetics of nanopartilces using dual-photon microscope and intravital imaging system. We believe the findings of this project will provide fundamental basis for rational design and application of nanomedicine for targeted cancer theranostics.

粘膜是很多病原体入侵的主要入口，这里存在丰富的粘膜相关淋巴组织，能够引起广泛的粘膜保护；对这些病原体的预防，如果能诱导粘膜免疫应答的产生，将在“入口”降低病原体感染的几率。但是，经粘膜途径免疫，能够产生的免疫应答都比较弱。这主要是因为这些组织中存在的天然生理屏障，阻碍了抗原提呈细胞对抗原的摄取。例如鼻腔中存在的酶、鼻粘膜纤毛的运动都会加速疫苗的失活和清除。此外，鼻腔上皮也是疫苗体内传递的一道重要屏障。为此，我们成功构建了聚乙烯亚胺（PEI）聚合物作为载体、RS09为佐剂的腺病毒疫苗递送系统，PEI聚合物促进了疫苗的鼻腔滞留和摄取，RS09佐剂增强了疫苗的免疫原性，我们证实该载体是一种免疫效果好、有潜力的鼻腔疫苗递送系统。此外，我们还成功构建了基于环糊精-聚乙烯亚胺的mRNA 鼻腔疫苗传递系统和基于混合胶束的亚单位疫苗鼻腔疫苗传递系统。而对于阴道免疫来说，阴道黏膜表面厚的黏液层作为强大的物理屏障，对于外来粒子的渗透造成阻碍；同时由于疫苗的分子量很大，难以通过上皮细胞屏障，从而降低经阴道免疫的疫苗的有效性。为了克服重组腺病毒疫苗在阴道免疫中的这两重屏障，我们合成了不同分子量的阳离子 PEG 衍生物来包裹重组腺病毒载体，优选的载体不仅提供了亲水表面使腺病毒能顺利通过黏液层，还能被上皮细胞有效摄取，进而显著增强免疫应答。对小鼠采用阴道初免-肌注增强免疫的新策略，有效地诱导了针对特异性抗原的细胞、体液和粘膜免疫应答。在此研究基础上，又成功构建了一种穿膜肽TAT和PEG 同时包裹腺病毒的阴道疫苗，TAT的加入提高了转导效率，体内免疫效果得到了进一步提高。这种PEG包裹腺病毒形成的纳米复合物有希望应用于其他治疗基因的阴道给药。在本项目的资助下，共发表SCI论文22篇，其中包括Adv.Funct.Mater.1篇（IF 11.805），Biomaterials 4篇（IF 8.402）， J. Controlled Release 5 篇（IF 7.786）等；申请专利一项，在国内外权威学术会议报告10余次。