中文摘要
动脉粥样硬化（AS）是以脂质沉积和炎症反应为特征的慢性炎症性疾病。胞浆内模式识别受体NLRP3通过识别胆固醇结晶等内、外源配体参与AS形成,但对其调控机制不清楚。Class I 磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是PI3K的主要类型，其亚型及亚单位作用不同。PI3K及其亚单位信号可能对NLRP3炎症小体的调控起重要作用。我们研究显示: 抑制Class I PI3K及其亚单位可下调ApoE-/-小鼠AS斑块中NLRP3蛋白表达。本研究采用Class I PI3K各亚单位和AKT抑制剂，通过离体和在体实验，探讨PI3K及其各亚单位 /AKT/NLRP3信号通路在AS发展中的作用，为寻求防治AS的新的干预靶点和治疗策略提供理论依据。
英文摘要
Atherosclerosis(AS) is a chronic inflammatory disease, characterized by the lipid accumulation and inflammation reaction in arterial wall. Cholesterol crystals and other endogenous or exogenous substances can induce NLRP3 inflammasome activation. Class I phosphatidyl inositol 3-kinase (PI3K) is the main type of PI3K in human, and divided into several subunits which play different roles in signaling regulation. PI3K and its subunits may play an important role in the regulation of inflammation. However, the mechanism of NLRP3 inflammasome regulation via PI3K is not clear. Our research shows that inhibit the activity of Class I PI3K and its subunits could decrease NLRP3 protein expression in ApoE-/-mouse AS plaque. The present study through the use of Class I PI3K subunits and AKT inhibitor , aim to identify the role of PI3K and its various subunits/ AKT /NLRP3 signaling pathway in AS development, sought to control AS a new target of intervention and treatment strategies.
结题摘要
动脉粥样硬化（AS）是以脂质沉积和炎症反应为特征的慢性炎症疾病,本研究以THP-1单核/巨噬细胞及ApoE-/-小鼠为研究对象，应用Class IA PI3K及其各亚单位和AKT特异性抑制剂干预，研究PI3K/AKT信号对NLRP3炎症小体的影响及其在AS发生、发展中的调控作用。结果显示:PI3K特异性抑制剂GDC0941明显抑制高胆固醇饮食的ApoE-/- 小鼠主动脉斑块的形成及炎性细胞的浸润，降低LOX-1、VCAM-1、NF-κB的表达，该调节作用存在AKT非依赖性途径；抑制PI3K/AKT信号通降低ApoE-/-小鼠血脂、血糖、血压及附睾脂肪形成；PI3K各亚型特异性抑制剂可不同程度地抑制单核/巨噬细胞泡沫化,单核/巨噬细胞与内皮细胞黏附,单核/巨噬细胞迁移和趋化，NLRP3炎症小体的激活及下游IL-1β和IL-18的成熟和分泌，其中PI3K特异性抑制剂GDC0941对上述细胞的干预作用最明显，但AKT特异性抑制剂MK2206的作用并不明显。本研究揭示了Class I PI3K各亚单位的作用及差异性，完善了PI3K信号参与AS病理过程的分子机制；并提出了PI3K信号在调节AS过程中存在AKT依赖性及非依赖性途径，发现了PI3K信号下游存在其他的起关键作用的驱动因子，这也是本研究的重要科学意义及创新点。本项目为进一步探寻PI3K下游调控AS的关键靶点提供了坚实的理论基础，为防治AS的新方向和治疗策略提供依据。基于以上研究结果，课题组在后续研究中发现SGK3可能作为在PI3K非AKT依赖性途径中的关键信号分子参与调控AS的进程，项目组于2017年申请并成功获得国家自然科学基金资助（81670406, PI3K信号通路中SGK3在动脉粥样硬化发生发展中的作用及分子机制研究）。本项目培养博士研究生1人，硕士研究生2人，研究论文待发表。