白色脂肪组织在维持糖脂代谢稳态和能量平衡中至关重要，其新生障碍和功能异常与胰岛素抵抗的发生密切相关。高脂饮食是诱发肥胖及胰岛素抵抗的常见环境因素。我们最近研究发现，作为细胞适应性抗氧化应激反应的核心调节者Nrf2，参与白色脂肪细胞新生的转录调控，其表达缺失抵抗高脂饮食引起的肥胖。此外，有研究证明Nrf2介导的抗氧化应激反应还参与多种组织的纤维化过程。为此，我们假设，Nrf2是维持白色脂肪细胞新生和功能正常的关键因子，其功能缺失尤其在过度热量摄入条件下，是氧化应激及组织纤维化诱发胰岛素抵抗的关键机制。本研究拟应用全身及脂肪细胞特异性Nrf2基因敲除小鼠以及Nrf2和Keap1基因沉默脂肪细胞模型，探索Nrf2在高脂饮食所致肥胖、脂肪组织纤维化和胰岛素抵抗中的作用、机制及关键期。本研究将加深我们对氧化应激与营养过剩致脂肪功能紊乱之间关系的理解，为防治肥胖及相关疾病提供新依据。

White adipose tissue (WAT) plays a critical role in maintaining glucose and lipid homeostasis and energy balance. Impaired adipogenesis and WAT dysfunction are tightly associated with insulin resistance. High fat diet is a common environmental factor for obesity and insulin resistance. Our recent study shows that Nrf2, a master regulator of cellular adaptive antioxidant response against oxidative stress, is involved in the transcriptional regulation of adipogenesis, and Nrf2-deficient mice are resistant to obesity induced by high fat diet. In addition, it has been demonstrated that Nrf2-mediated antioxidant response also participates in fibrotic process in multiple tissues. Therefore, we hypothesize that dysfunction of Nrf2, as a critical factor for adipogenesis and physiological function of WAT, especially in the context of over calorie intake, is the key mechanism by which oxidative stress and tissue fibrosis induce insulin resistance. This study attempts to investigate roles of Nrf2 in the development of high fat diet-induced obesity, adipose tissue fibrosis and insulin resistance and critical time window through using mouse model with global and adipocyte-specific Nrf2 deficiency and adipoctye cell lines with stable knock-down of Nrf2 or Keap1 gene. Successful completion of this study will provide important insight into relationship between oxidative stress and adipose tissue dysfunction caused by overnutrition, and is helpful to develop a novel strategy for the prevention and treatment of obesity and related metabolic syndrome.

转录因子Nrf2通过对ARE序列依赖的抗氧化酶基因和II相解毒酶基因的转录调控，参与调控细胞抗氧化反应，是调节细胞氧化还原稳态和保护细胞免受氧化损伤的核心调控因子。随着研究的不断深入，Nrf2被发现参与包括维持细胞氧化还原稳态、细胞增殖、细胞分化、炎症、肿瘤生成等在内的多种生理或病理过程，从而受到广泛关注。我们的前期研究发现，Nrf2基因表达缺陷，在体内和体外实验中均表现出抑制脂肪生成，进而干扰脂肪的正常发育及功能。然而，Nrf2在成熟脂肪细胞中的功能尚不明确。 胰岛素抵抗是包括脂肪组织、肝脏和骨骼肌在内的靶器官组织对胰岛素反应性降低的病理状态，导致生理水平的胰岛素产生低于正常的生理效应，为2型糖尿病发病的独立危险因素。肥胖是机体能量摄入与消耗平衡被打破，从而导致贮存能量的脂肪过度蓄积，是胰岛素抵抗发生的常见病因。随着我国居民生活条件的显著改善，肥胖的发生已呈现出流行趋势，而其发生的主要原因之一就是高脂饮食。高脂饮食因富含高热量的脂肪成分，在食品加工行业被大量应用，同时在有关肥胖等代谢性疾病的实验室研究中，也常被用于建立环境因素所致的肥胖模型。该研究项目应用高脂饮食，以及全身和脂肪特异性Nrf2基因敲除小鼠模型，评价Nrf2在高脂饮食诱发的肥胖和胰岛素抵抗中的作用及潜在机制。 通过该项目的实施，我们发现系统性Nrf2缺失损伤脂肪细胞的分化、抵抗高脂饮食诱发的脂肪蓄积，降低成熟脂肪细胞胰岛素敏感性；而脂肪细胞特异性敲除Nrf2加重高脂饮食诱发的胰岛素抵抗；体外研究显示Nrf2基因沉默升高胶原基因水平。该发现再次证实了Nrf2在脂肪分化中的作用，同时也进一步明确了其在成熟脂肪维持正常功能及肥胖发生时的作用及潜在机制。 该研究成果，有助于我们对Nrf2以及抗氧化反应在脂肪生成、肥胖发生、胰岛素抵抗发生等病例过程中作用的认识，为进一步阐明氧化还原稳态在机体能量代谢所发挥的作用提供了新的实验依据，为未来的实验室研究、人群调查甚至药物开发提供一定的参考。