PIN1是进化非常保守的肽酰脯氨酰顺/反式异构酶家族成员，通过调节磷酸化蛋白的构象，参与多种疾病的调控。最近研究表明PIN1参与感染等先天免疫，并调控STAT3、PPARγ、SMAD3、NF-κB和AP1等免疫相关重要信号，但其对辅助性T细胞（Th）介导的自身免疫脑脊髓炎（EAE）的作用尚未报道。我们研究发现，敲低PIN1可以明显缓解小鼠EAE的发生发展。本项目拟深入研究PIN1对EAE小鼠脊髓炎症和脱髓鞘等病理发生的作用，及其对EAE发生过程中DC和各种T细胞亚群分化平衡的影响。从整体和细胞水平揭示PIN1对EAE发生的调节作用，为EAE及人多发性硬化症等免疫炎症性神经退行性疾病的治疗提供新途径。

PIN1, an evolutionarily conserved member of peptidyl prolyl cis/trans isomerase family, is involved in a variety of diseases by regulating the process of protein phosphorylation. Recent studies show that PIN1 participates in the innate immunity and the regulation of crucial immune-related signals such as STAT3, PPARγ, SMAD3, NF-κB, AP1, etc. But the roles of PIN1 in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) mediated by helper T (Th) cells have not yet been reported. Our study found that knockdown of PIN1 could significantly alleviate EAE. Our project intends to further investigate the roles of PIN1 in pathogenesis of spinal cord inflammation and demyelination as well as its impact on the balance among dendritic cells differentiation and other subsets of T cells differentiation in EAE. Identification of the mechanisms will open up new avenues for understanding PIN1 regulating autoimmune inflammation and improving MS treatment strategies.

多发性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）是一种典型的慢性炎症性脱髓鞘疾病, 它是Th1和Th17细胞介导的免疫炎症神经退行性疾病，治愈后还会复发，目前尚无有效治疗方法。PIN1是细小蛋白亚家族中唯一一种可以识别磷酸化丝/苏氨酸序列的异构酶，它可以调节磷酸化蛋白的构象,调控其功能，是其调节多种信号通路的功能基础。PIN1最初发现在多数肿瘤细胞中高表达，抑制PIN1可以抑制肿瘤细胞的生长；但PIN1在自身免疫系统疾病中发挥的功能及其机制还没有报道。本研究利用实验性自身免疫性脑脊髓炎（Experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE）小鼠模型模拟多发性硬化症的病理发生，结合分子、生化、细胞生物学和免疫学手段确定PIN1在EAE中的调节作用，并研究PIN1对EAE小鼠中枢神经系统自身免疫炎症反应和病理发生的调节机制。结果发现和对照组相比，敲低PIN1的EAE小鼠的临床评分、发病率、平均发病最高分和平均发病总分都明显降低。HE染色和Luxol Fast Blue 染色结果表明敲低PIN1减轻了EAE小鼠脊髓中炎症细胞浸润程度，改善了EAE小鼠脊髓脱髓鞘情况。说明沉默PIN1对EAE具有抑制作用，可以作为治疗EAE的靶点。通过分离敲低PIN1和对照组EAE小鼠的淋巴结和脊髓，分离其中的单个核细胞，利用流式分析其表达IFN-r和IL-17的细胞比例。结果发现敲低PIN1可以明显降低小鼠外周淋巴结和脊髓中与小鼠的发病程度相关的Th1和Th17比例。以上结果肯定了PIN1对EAE调控作用和EAE中自身免疫炎症反应的调节作用，为EAE和多发性硬化症及T细胞相关的免疫炎症性神经退行性疾病的治疗提供了理论基础。