急性加重是慢阻肺病程中的重要组成部分，是慢阻肺患者死亡的重要原因。一些慢阻肺患者表现为对急性加重的易感性，被称为“频繁急性加重表型”。频繁急性加重的分子机制尚不明确。代谢组学从整体上分析病理生理学刺激和遗传修饰引起的生物的体液、组织中的内源性代谢产物谱的变化，从而研究整体的生物学状况和基因功能调节。本课题组前期应用超高压液相色谱-四级杆飞行时间质谱的方法发现COPD患者、哮喘患者、健康对照者的血清代谢轮廓谱存在显著差异，与其他研究的结果一致。但目前国内外尚无研究考察“频繁急性加重表型”的整体代谢谱。本研究将进一步优化适用于慢阻肺患者血清样本的非靶向代谢组学研究方法，分析慢阻肺频繁急性加重表型血清代谢产物，筛选并鉴定出与频繁急性加重表型相关的代谢标志物；寻找与频繁急性加重相关的异常代谢途径。该项目有助于从小分子代谢物水平探明慢阻肺频繁加重的发病机制并发现其新的治疗靶点。

Acute exacerbation of COPD (AECOPD) is a major cause of death in COPD patients. A subset of patients with copd is especially prone to exacerbations. These patients are labelled as 'frequent exacerbators'.Its pathogenesis is not clear.The emergence of metabolomics has allowed researchers to systemically measure the small molecule metabolites, which are sensitive to the pathophysiological disturbance and changes of genetic factors.Consistant with other studies,we have found that there is discrimination between the serum metabolic profiling of COPD patients,asthma patients and heaithy controlls using ultraperformance liquid chromatography/quadrupole time of flight mass spectrometry method. But there is no study about serum metabolic profiling of frequent exacerbators.The aim of this study is to analyze the endogenous metabolites of frequent exacerbators, screening for potential biomarkers and abnormal metabolic pathway of this subset of patients. This study will promote to clarify the pathophysiology of frequent exacerbators and find new therapy target for this phenotype.

项目背景：慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）急性加重显著增加患者的病死率。既往研究显示，慢阻肺患者存在机体代谢状态的改变，而代谢组学分析可综合评价细胞的代谢状态。本课题将采用非靶向及靶向代谢组学分析的方法，探索慢阻肺与慢阻肺急性加重的血清代谢物轮廓，寻找与之相关的代谢通路。研究内容：（1）纳入慢阻肺稳定期患者、哮喘患者及健康对照，收集所有受试者的临床资料及血清样本，采用高效液相色谱-质谱联用技术（HPLC-MS）检测血清代谢物轮廓；（2纳入因慢阻肺急性加重住院治疗且资料完整的患者。收集所有患者的临床资料及血清，采用靶向代谢组学分析检测血清磷脂与鞘脂代谢标志物。重要结果：（1）非靶向代谢组学分析显示，慢阻肺与哮喘、慢阻肺与健康对照的代谢物轮廓均存在显著差异，筛选出10余种差异性代谢物；（2）靶向代谢组学分析显示，慢阻肺急性加重期与恢复期血清的磷脂与鞘脂代谢轮廓存在显著差异；（3）进一步亚组分析显示，痰嗜酸性粒细胞百分比≥3%的患者与痰嗜酸性粒细胞百分比＜3%的患者相比，磷脂和鞘脂的代谢轮廓存在显著差异；男性与女性、入住ICU与非入住ICU、接受全身激素治疗与未接受全身激素治疗的两组间比较显示，血清磷脂和鞘脂的代谢轮廓均存在显著差异。关键数据：非靶向与靶向代谢组学分析是本研究的关键数据。科学意义：慢阻肺急性加重期存在磷脂和鞘脂代谢的改变，提示磷脂和鞘脂的代谢可能参与慢阻肺急性加重的发病机制。