急性白血病是累及造血干细胞的血液系统恶性肿瘤，对人民健康造成严重威胁。目前急性白血病全基因组关联研究（Genome-wide association study, GWAS）取得了重要进展，多个GWAS共同发现了两个急性白血病的易感基因（IKZF1和ARID5B），且验证研究显示这两个基因的SNP位点能影响不同种族（欧洲、亚洲、非洲等）、不同亚型（ALL、AML）急性白血病的发病风险。本研究拟在中国人群中，采用两阶段的病例-对照研究设计，结合目标序列捕获和二代测序技术，对IKZF1及ARID5B基因区域进行精细作图（Fine-mapping）研究，同时分析基因-环境（电离辐射、有机溶剂、用药史等）交互作用在急性白血病发生中的影响，另外对关联分析阳性的位点进行功能学研究，以阐明上述基因影响急性白血病发生的分子机制。

Acute leukemia is one of the malignancy of the hemopoietic organs, and it seriously harms to the health. In recent years, great progress has been made on the genome-wide association study (GWAS) of acute leukemia, and several GWASs all found that IKZF1 and ARID5B genes could affect acute leukemia susceptibility. The subsequent confirmative studies showed that SNPs from these two gene regions could affect the risk of acute leukemia in multiracial population (European, Asian, African) and of different subtypes (ALL, AML). In the present study, with a two-stage case-control design, we prepare to perform a fine-mapping study of IKZF1 and ARID5B gene regions in Chinese population, by using the technologies of target sequence capture and next generation sequence. Besides, the interactions of these genes and some environmental exposures, such as ionizing radiation, benzene, and medication history, will be analyzed. Furthermore, for the SNPs that achieve the level of statistical significance in association study, we would perform some functional experiments to clarify the biological function of them.

2009年两个关于欧美人群急性白血病的GWAS同时发现，IKZF1与ARID5B基因上的SNP位点可以影响急性白血病易感性。然而，GWAS发现的易感位点均位于非编码区，提示它们可作为急性白血病潜在的易感标志物，而真正的致病位点尚不明确；且由于遗传背景的差异，欧美人群发现的易感标志物并不能直接用于中国人群。因此，本课题将欧美人群GWAS结果在中国人群中进行验证，并对IKZF1与ARID5B基因区域进行了精细作图，以确定中国人群急性白血病在IKZF1及ARID5B基因上的遗传标志物及其相应的效应。通过对欧美人群GWAS发现的全部17个SNP位点在中国人群中直接验证，发现其中4个SNP位点（rs2191566、rs10873876、rs9290663、rs11155133）能影响中国人群急性白血病发病风险，并且rs9290663与年龄因素在白血病的发生过程中存在交互作用。随后，对IKZF1和ARID5B基因进行精细作图发现，rs11761922和rs4509706能影响中国人群急性白血病的遗传易感性。进一步双荧光素酶报告基因显示，这两个SNP位点的突变基因型能显著增加荧光素酶的表达，提示rs11761922和rs4509706可能参与相关基因的转录调节，从而影响急性白血病的发病风险。本研究为中国人群急性白血病遗传模型构建和评价提供了可靠的人群证据。