研发具有泛基因型抗HCV活性，且具有全新作用机制的抗HCV药物对于在临床上对抗耐药，及治疗非基因1型（GT1）的丙型肝炎患者具有非常重要的意义。申请人在前期研究中，通过筛选活性天然产物化合物库，发现木豆素类化合物具有较强的泛基因型抗HCV活性（GT1a，2a，3a）；作用机制研究发现其对HCV NS3/4A, NS5A, NS5B 及宿主细胞蛋白IMPDH (I&II), Hsp70 均无明显抑制活性。其钠盐在HCV斑马鱼亚复制子模型上也能剂量依赖的抑制core基因的复制。但木豆素本身具有一些潜在的药代动力学缺陷，如水溶性差，脂溶性太强，易被代谢排出体外等。因此，本课题即是在前期工作的基础上，以木豆素为先导物，利用骨架迁移及优势骨架导向的手段对其进行系统的结构优化，以期能在提高其活性的同时，改善其物化及药代动力学属性，为新型抗HCV药物的研发奠定坚实的基础。

In order to combat against drug resistance, and treat non-GT1 HCV infection patients, it's highly desirable to research and develop anti-HCV drug with pan-genotypic activity and novel anti-HCV mechanism. In our previous work, the screening of bioactive natrual products library led to the identification of cajanine as novel anti-HCV lead compound with pan-genotypic activity (GT1a, GT2a and GT3a).The preliminary mechanism research showed that cajanine exhibit no activity against HCV NS3/4A, NS5B, NS5A and some cellar protein including IMPDH (I&II) and Hsp70. The sodium salt of cajanine also dose-dependently inhibited the replication of HCV core gene in a HCV zebrafish sub-replicon model. However, cajanine also suffers from some potential pharmacokinetic profiles, such as poor water solubility, high hydrophobicity and vulnerability to metablism. Consequently, based on all those previous work, this proposal focused on the structure optimization of cajanine by means of scaffold hopping and privileged structure oriented method, aiming to improve the anti-HCV activity and PK profiles of cajanine, thereby lay a solid foundation to the research and development of novel anti-HCV drugs.

研发具有全新作用机制及全新骨架的抗HCV小分子药物对于在临床上对抗HCV耐药及治疗非基因1型的丙型肝炎患者具有非常重要的意义。申请人在前期研究中，通过筛选活性天然产物化合物库，发现木豆素类化合物具有较强抗HCV活性，作用机制的初步研究发现其对已知病毒蛋白靶点均无明显抑制作用。本课题即是在此基础上，对木豆素的化学结构进行系统的改造，以找到类药性更高的药物先导物，并同时总结出木豆素抗HCV构效关系。此外，本课题也将对木豆素抗HCV作用机制进行初步的探讨。我们的研究结果显示，木豆素在化学结构上具有很大的优化空间，我们得到了多个活性强于木豆素，且结构更类药的衍生物。同时总结出很多重要的构效关系：如木豆素结构中异戊烯基及B苯环均不是活性必须基团。这对于木豆素进一步的结构优化具有非常重要的指导意义。同时我们还在HCV斑马鱼亚复制子模型上评价了木豆素抑制HCV core基因的复制。结果显示，木豆素剂量依赖的抑制HCV core基因的复制，且其效果是阳性对照药利巴韦林的1000倍。更为重要的是，我们对木豆素抗HCV作用机制进行了初步的探讨，结果显示，其对常见病毒蛋白靶点并无明显抑制作用，而是通过加速宿主细胞CSGALNACT-1蛋白的降解来抑制HCV病毒的复制。我们也确证CSGALNACT-1蛋白确是HCV病毒复制中必不可少的宿主蛋白。此外，木豆素对耐DAAs的病毒株也体现出了与野生株相当的活性，具有较高的耐药屏障。且其与DAAs联用均体现出了协同抑制HCV病毒复制的效果。这些研究成果不仅为开发木豆素为新型抗HCV药物打下坚实的基础，同时也为对抗HCV病毒耐药提供全新的作用靶点。