肿瘤抑制因子p53转录调控广泛的靶基因，控制和精细调节细胞的正常稳态和应急反应。p53调节细胞代谢稳态,是p53抑制肿瘤发生发展的关键。代谢综合症,如糖尿病患者易患肿瘤，特别是结肠直肠癌,但是内在机制不十分清楚。我们在前期实验中发现β-羟基丁酰基团共价偶联到p53的赖氨酸侧链上，产生β-羟基丁酰化修饰的p53。我们的研究将集中在β-羟基丁酰化修饰p53,通过调节p53的转录特异性，表达特异的有关代谢的基因,从而调节细胞的代谢,影响p53的肿瘤抑制功能；探讨从代谢综合症,p53β-羟基丁酰化修饰，p53调节代谢到p53抑制肿瘤的信号通路。我们的研究将为代谢综合症治疗及肿瘤的抑制，提供新的思路，找到新的靶点。

Tumor suppressor p53 is activated by an array of posttranslational modifications both during normal homeostasis and stress-induced response. Activated p53 regulates the expression of both genes and microRNAs, and plays a key role in the regulation of metabolic homeostasis which is important for p53 restraining the development and progression of cancer. Metabolic syndrome, characterized by obesity, insulin resistance, glucose intolerance, and diabetes, is associated with an increased incidence of cancer, particularly colorectal cancer. However, the predisposing mechanisms remain poorly understood. We found that after cells were treated with β-hydroxybutyrate, p53 is β-hydroxybutyrlation modificated that β-hydroxybutyl-CoA provides β-hydroxybutyl group to conjugate to ε-amino group in the branch chain of lysine residues within p53. Therefore, our study will focus on β-hydroxybutyrlated p53 target genes to regulate metabolic homeostasis, which will elucidate the signal pathway from metabolic syndrome, β-hydroxybutyrlation p53, p53 metabolic function, to p53 inhibit tumor, mediated by β-hydroxybutyrate as long range signaling molecule. Our research may pave new way to cure metabolic syndrome and suppress tumors.

p53 是必须的肿瘤抑制因子。在80%的人肿瘤中，p53发生了突变。p53的调节的研究对抑制肿瘤有及其重要的意义。通过蛋白质印迹法，确定在293细胞中高表达外源的p53有β-羟基丁酰化修饰；U2OS细胞的内源性的p53也有β-羟基丁酰化修饰。用质谱法，结合基因定点突变，鉴别出主要修饰位点是赖氨酸319。通过体内和体外实验证明野生型CBP 是p53的β-羟基丁酰化修饰的酶；而天然发生的CBP突变体失去酶活性。利用四环素诱导表达p53的H1299 稳定细胞系，通过RNA 测序，鉴别出β-羟基丁酰化修饰p53，改变了 p53的转录特异性，转录一组114个特异的基因；其中抑制19个典型基因。再用U2OS ，RT-qPCR验证了这结论。发现p53的β-羟基丁酰化修饰，降低p53的乙酰化修饰水平。通过染色体免疫沉淀分析，发现p53的β-羟基丁酰化修饰，影响p53的下游基因的启动子区的组蛋白的乙酰化。在四环素诱导表达p53的H1299 稳定细胞系，和HCT116细胞，发现p53的β-羟基丁酰化修饰，降低p53的重要下游基因p21，PUMA的表达水平。通过分析细胞的生长，BrdU分析和流式细胞分析，发现p53的β-羟基丁酰化修饰，可减缓p53诱导的细胞程序死亡。我们鉴别出β-羟基丁酰化p53，发现p53功能调节有新的层次，开辟了新的研究方向。p53 β-羟基丁酰化修饰是一种崭新的翻译后修饰，是以前从没有鉴别出的修饰。β-羟基丁酰基团比乙酰基团碳链长，且带有侧链羟基，所以识别它的蛋白和效应不可能一样。这是全新的调节方式，新的信号通路。运输到肝脏的脂肪酸，发生β-氧化，产生酮体β-羟基丁酸经血液运输到周围其他组织，进入细胞内，转化为β-羟基丁酰辅酶A，一方面进入代谢，提供能量；另一方面可作为β-羟基丁酰化修饰的辅助因子，修饰蛋白质。因而β-羟基丁酸还可作为远距离信号分子，在生理病理上，都有极其重要的意义。