细胞在受激状态下，包括饥饿、突变、内质网应激、氧化应激、热休克等，蛋白质的正常合成受到干扰，引起蛋白质的错误折叠，形成蛋白聚集体。蛋白聚集体如不能被及时清除，可对细胞产生毒性，导致细胞功能受损甚至死亡。蛋白聚集体的清除障碍与神经退行性疾病和老年化疾病紧密相关。因此，揭示蛋白聚集体的清除机制对于人们了解和治疗相关疾病至关重要。本项目拟研究一个新的疾病相关蛋白hSORF2在蛋白聚集体清除中的功能和作用机制。前期工作已发现hSORF2参与蛋白聚集体的自噬性吞噬，它能与自噬受体p62和泛素化的变性蛋白相互作用。hSORF2的功能丧失导致泛素化的变性蛋白聚集体的累积。在本项目中，我们将深入研究hSORF2与自噬核心组分的功能性相互作用，阐明hSORF2在蛋白聚集体的自噬性清除过程中的功能和作用，从而深入揭示变性蛋白聚集体自噬性清除的调控机制。

Cellular stress, including starvation, mutagenesis, ER stress, oxidative stress, heat shock etc., usually leads to formation of protein aggregates that can damage the cell and cause cell death. Defective clearance of protein aggregates contribute directly or indirectly to neuron degenerative diseases and age-related diseases. Thus it is fundamentally important to understand the regulatory mechanisms of protein aggregate clearance. In this project, we aim to demonstrate the role of a newly identified protein, hSORF2, in clearance of protein aggresome. Our preliminary data show that hSORF2 participates in this process by interacting with the ubiquitinated proteins and the autophagic receptor p62. We also found that loss of hSORF2 function led to accumulation of ubiquitinated proteins. We will further investigate the functional interaction of hSORF2 with the core machinery of autophagy and reveal its role in autophagic clearance of protein aggregates.

变性蛋白聚集体的自噬性降解是细胞内蛋白质质量控制的重要机制之一，但其调控机制尚未明晰。本项目研究揭示了一个含有BEACH和WD40重复的蛋白,WDR81,在泛素化的变性蛋白聚集体通过自噬而降解的过程中所发挥的重要作用。研究发现，WDR81被募集于泛素化的蛋白聚集体上，其功能丧失导致泛素化蛋白和自噬受体p62的累积。WDR81通过与p62的互作而增强后者对变性蛋白聚集体的识别。另一方面，WDR81通过其位于BEACH区域内的经典LIR模式与LC3家族成员LC3C相互作用，促进LC3C召募到变性蛋白上。LC3C的特异性失活导致WDR81和变性蛋白的累积。在WDR81的条件性敲除小鼠中，泛素化蛋白和p62聚集体在大脑皮层和纹状体神经元中显著增加。这些结果表明WDR81与p62和LC3C协同作用，促进变性蛋白的自噬性降解。这些发现也有助于对WDR81相关的CAMRQ2综合征的发病机制的认识。