表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的耐药性是导致晚期肺癌患者治疗失败的主要原因。BCL2基因家族是细胞凋亡过程中最重要的调控分子，其调控的细胞凋亡信号通路异常可能是新老两代TKIs产生耐药的通用原因。本课题拟利用高通量测序及免疫组化检测EGFR-TKIs疗效差异患者样本的BCL2基因家族异常，筛选与疗效差异相关的凋亡基因，为下一步进行体内外研究寻找基于BCL2基因家族协同TKIs逆转耐药研究提供研究基础，从而为进一步预测TKI疗效及耐药后患者的进一步治疗提供新的思路。

Drug resistance is a major cause of failure in the treatment of advanced lung cancer patients with epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKIs). BCL2 gene family is the most important regulatory molecules in the process of cell apoptosis, and alterations of its pathway may be general reasons of the first and new generation TKIs drug resistance. This preliminary study is to use high throughput NGS and immunohistochemistry to detect BCL2 gene family abnormalities in patients treated with EGFR-TKIs, and identify apoptosis gene alterations related to treatment efficacy. The results will be further used to analyze the synergistic effect of BCL2 apoptotic gene with the 3rd generation TKI in the first generation TKI resistant cells. Our results will provide new biomarkers to predict TKI efficacy and new ideas to develop treatment regimen for TKIs resistant patients.

肺癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。分子靶向治疗已成为治疗晚期NSCLC最具前景的治疗方式。其中EGFR和ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在晚期NSCLC治疗方面取得了突破性进展。然而，具有相同敏感突变的不同患者对TKIs表现出了不同的疗效，同时，大部分患者会对TKIs产生耐药。探讨晚期肺癌患者TKIs治疗效果差异中的分子作用机制， 筛选出能有效预测TKIs治疗疗效的分子标记物至关重要。我们对EGFR敏感突变和ALK易位与TKIs疗效差异均进行了分子机制的研究：我们的研究发现，EGFR敏感突变的肺癌患者伴有EGFR基因扩增或高表达约占45%，EGFR敏感突变携带者伴有比不伴有EGFR基因扩增者具有更好的治疗效果（PFS：16.3 vs 9.1月，P = 0.004）。其它的分子机制，如BCL2家族成员基因变异在晚期肺腺癌中的频率小于5%。 在89例ALK基因易位且接受过克唑替尼靶向治疗的非小细胞肺癌患者，中位无进展生存期（PFS）为14.1个月（95%CI:11.27-18.43个月）。EML4-ALK融合患者及非EML4-ALK融合患者的无进展生存期没有显著差异。而客观缓解率（ORR）在EML4-ALK亚型2中最高（71.43%）。多因素生存分析发现，EML4-ALK融合亚型2的患者比其他EML4-ALK融合亚型拥有更长的无进展生存期（HR=0.160，95%CI=0.026-0.964，p=0.0456）。本研究揭示了不同的ALK融合亚型与克唑替尼靶向治疗预后的不同关系，EML4-ALK融合亚型2比其他EML4-ALK融合亚型拥有更长的无进展生存期，且客观缓解率也较其他ALK易位亚型高。即EML4-ALK融合亚型2患者对克唑替尼的疗效最好。 我们的研究结果对于细化晚期肺癌靶向治疗人群和有效筛选罕见靶基因人群具有重要的临床应用价值。