线粒体是细胞内的重要器官：它不仅为细胞提供能量，同时也参与许多信号转导通路和细胞凋亡过程。申请人基于生物化学和遗传学的交叉背景，致力于研究线粒体功能的监察机制--即细胞如何感知和修复受损线粒体。线粒体损伤是衰老的重要诱因之一。因此，对线粒体监察的研究不仅将揭示线粒体损伤修复的调控机制，也将为衰老相关疾病的治疗提供靶向基因。.申请人以线虫为模式动物，结合在高等哺乳动物上的研究，利用高通量小RNA干扰技术以及遗传学、细胞生物学及生物化学的手段，筛选与线粒体监察密切相关的基因并阐明其功能。申请人在这方面做出了一系列的开创性工作，并提出了线粒体监察与外源化合物和病菌监察相偶联的新概念，受到了国内外同行的高度重视和认可，研究论文刚刚在Nature发表。在过去五年中，申请人在Science、Nature、Molecular Cell上均以第一作者形式发表了论文。

Mitochondria play essential and pervasive roles in biology. They not only provide energy to the cells, but are also involved in numerous signaling pathways and programmed cell death. The proper function of mitochondria is actively challenged by intrinsic stimuli, or by extrinsic pathogens and xenobiotics. Mitochondrial dysfunction has been implicated in aging and numerous diseases such as neurodegeneration, cardiovascular and metabolic diseases. However, it remains unclear as to what constitute the mitochondrial surveillance pathway that senses mitochondrial dysfunction and activates repair programs. Understanding mitochondrial surveillance will hold great promise for the therapeutics of mitochondrial disorders and age-related diseases...The applicant utilizes the model organism C. elegans, combining with studies in mammals, to identify factors involved in mitochondrial surveillance. The molecular mechanisms of this pathway will be further dissected with a combination of genetic, cellular and biochemical approaches. The applicant also proposed a new concept that mitochondrial surveillance couples to xenobiotic and pathogen surveillance. This work is well recognized by fellow researchers in the field. During the past five years, the applicant has published Science and Molecular Cell papers as first author. Another first-author research manuscript about mitochondrial surveillance was recently accepted by Nature..

线粒体是细胞内重要的细胞器，它不仅为细胞提供能量，同时也参与许多信号转导通路甚至细胞凋亡过程。线粒体功能的监察机制——即细胞感知和修复受损线粒体的机制，对于生物体有着至关重要的作用。我们的工作发现神经细胞特异性的线粒体抑制可以激活肠道内的线粒体未折叠蛋白质反应（UPR）。利用CRISPR-Cas9介导的组织特异性基因敲除手段，我们在不同神经元内敲除线粒体基因，发现一个神经回路对于介导细胞非自主性线粒体应激起了关键作用。通过对线虫的神经肽进行基因敲除，我们证明神经肽FLP-2在细胞非自主性线粒体应激反应起着关键作用。同时，与美国UC Berkeley的Andrew Dillin教授合作，我们也发现5-羟色胺对于介导细胞非自主性线粒体应激同样具有关键作用。其次，我们发现SUMO化修饰在线粒体UPR的启动中具有关键作用。RNAi降低去SUMO化酶ULP-4的表达，线虫不再能响应线粒体损伤。利用酵母双杂交的实验寻找ULP-4的直接相互作用蛋白，我们发现线粒体UPR中的两个关键转录因子DVE-1和ATFS-1能够和ULP-4有直接相互作用。线粒体损伤条件下，ULP-4通过介导DVE-1和ATFS-1的去SUMO化修饰，最终影响DVE-1的定位以及ATFS-1的稳定性和转录因子活性，从而激活线粒体UPR途径。此外，我们还发现线虫在线粒体胁迫环境下，能够通过代系间遗传将应激信号传给子代，提高子代在相应胁迫环境下的存活能力。组蛋白H3K4me3和DNA甲基化在应激信号的跨代遗传中起着非常关键的作用。通过CHIP-seq和MeDIP-QPCR分析，我们发现亲代线虫在线粒体胁迫环境下通过提高子代组蛋白和DNA甲基化在线粒体UPR相关基因启动子处的修饰，从而提高这些基因的表达启动水平，最终使得子代线虫能够更好的适应胁迫环境。最后，在对二甲双胍是否通过抑制线粒体功能进而延缓衰老的机制进行研究时，我们发现二甲双胍并未激活线粒体UPR，而是通过溶酶体途径介导了TORC1的抑制和AMPK的激活，从而延长线虫寿命。线粒体损伤是衰老及多种衰老相关疾病的重要诱因。因此，我们对于线粒体功能监察的一系列研究成果不仅能揭示线粒体损伤修复的调控机制，也将为衰老相关疾病的治疗提供依据。