化疗是乳腺癌治疗的主要手段，而化疗引起的毒副反应及多药耐药是制约临床疗效的重要原因。为解决上述问题，本课题组以前期制备的PLGA/高分子脂质体核壳纳米载体为平台，并对其进行叶酸、PEG、跨膜肽的多功能组装，通过共包载survivin siRNA和阿霉素构建出具有肿瘤主动靶向、体内长循环、跨膜、药物缓控释及基因、药物协同治疗于一体的高效智能核壳纳米载体。首先考察该纳米载体的理化性质；其次，以人乳腺癌MCF-7及阿霉素耐药MCF-7/ADR细胞为模型，研究survivin siRNA及阿霉素共递送纳米载体的细胞摄取、跨膜及细胞内转运的机制；考察叶酸及跨膜肽与细胞摄取效率的关系；最后，以MCF-7/ADR细胞及耐药荷瘤裸鼠为模型，分别从整体、细胞及分子水平考察基因、药物共递送载体的体内外靶向及抗肿瘤作用，探讨其降低化疗毒副作用及逆转乳腺癌多药耐药的效果及机制，为临床应用提供理论基础及实验依据。

Chemotherapy is the main method for breast cancer treatment. However, the adverse reaction and multidrug resistance caused by chemotherapy seriously restrict the clinical efficacy. The research is to construct the efficient and intelligent nanocarriers with active tumor-targeting, long circulation in vivo, transmembrane, controlled drug release and combining gene and drug therapy. This study is based on prepared PLGA/polymeric liposome as a platform containing survivin siRNA and doxorubicin while modifying the platform with folic acid (FA), polyethylene glycol (PEG) and transmembrane peptide (TAT). The physical and chemical properties of the nano delivery system are first investigated. Respectively using human breast cancer MCF-7 cell and doxorubicin-resistant breast cancer MCF-7/ADR as the model, the mechanism of cellular uptake, transmembrane and intracellular transport of the multifunctional nanocarriers containing survivin siRNA and doxorubicin is investigated. Using MCF-7/ADR cell and multidrug resistance in nude mice as the model, active tumor-targeting of the system in vitro and in vivo is investigated respectively at the overall, cellular and molecular levels. Evaluate its reversal effect of multidrug resistance in breast cancer and explore its mechanism to provide the theory foundation and experimental basis for clinical application.

化疗是乳腺癌治疗的主要方法之一，而化疗引起的肿瘤杀伤的不定向、化疗药的快速代谢及肿瘤细胞的多药耐药是制约其临床疗效的主要障碍。我们前期合成了一系列纳米药物递送系统，这些载体具有非常强的靶向及缓释功能，但是对于逆转肿瘤的多药耐药仍然疗效欠佳。为解决上述问题，本课题组以前期制备的纳米药物递送系统为平台，对其进行PEG、TPGS的多功能组装，通过共包载siRNA和阿霉素构建出具有肿瘤靶向、体内长循环、药物缓控释及基因、药物协同治疗、逆转肿瘤多药耐药于一体的高效智能纳米药物递送系统。我们首先考察该纳米药物递送系统的物理化学性质；其次，以阿霉素敏感的乳腺癌细胞系MCF-7及阿霉素耐药的MCF-7/ADR细胞为模型，研究纳米药物递送系统的细胞摄取、内吞机制及逆转肿瘤多药耐药的机制研究；最后，以MCF-7/ADR细胞及耐药荷瘤裸鼠为模型，分别从整体、细胞及分子水平考察纳米药物递送系统的体内抗肿瘤及靶向功能，探讨其靶向杀伤功能、缓释及逆转乳腺癌多药耐药的效果及机制。经过三年的研究，我们成功构建了一系列纳米药物递送系统。研究结果表明，该纳米药物递送系统粒径均一、形态规整，载药率及包封率较高、且具有较好的缓释功能及生物安全性。经TPGS及PEG修饰的载体具有较强的细胞内屯功能，而且证实细胞摄取是一种能量依赖的摄取机制、网格蛋白及细胞膜穴样内陷的内吞机制。一系列的体内外实验表明，该纳米药物递送系统能够逆转乳腺癌的多药耐药，并且毒副作用小，且具有较强的体内靶向性。在本课题的支持下，三年在Materials Science & Engineering C-Materials for Biological Applications、ACS Applied Materials & interfaces等共发表SCI论文3 篇，其中以第一作者发表SCI文章2篇。此外1篇论文获第二十届全国临床肿瘤学大会暨2017年CSCO学术年会录用，并作为壁报交流。本项目的实施为拓展纳米药物递送系统的构建、解决了常规化疗药物肿瘤杀伤不定向、快速代谢及肿瘤的多药耐药的缺陷，并为临床应用提供理论基础及实验依据。