克山病病区低年龄段慢型克山病病例持续检出，提示致病因子仍威胁病区居民的生命健康。PGC-1α是线粒体生物合成和呼吸功能的关键调节因子，通过与转录因子结合发挥调节作用。PGC-1α水平异常，可引起心肌线粒体含量、形态变化和功能受损，导致收缩功能下降、心肌肥大，进而发展为心肌病。克山病属于线粒体心肌病的一种，其线粒体病变具有早发性、严重性的特点。本课题计划对不同病程慢型克山病病例PGC-1α及其共激活因子表达水平的检测，分析慢型克山病心衰中PGC-1α的可能作用路径。并以SD大鼠原代心肌细胞为研究对象，观察低硒作用下心肌细胞PGC-1α表达以及线粒体形态、功能的变化，为低硒通过PGC-1α致慢型克山病心肌损伤的作用机制提供实验室证据。

It implicates the etiological factor harms the health of the residents, that the younger chronic Keshan disease patients are detected in endemic areas. PGC-1α is a key regulatory factor combining with the transcription factors in myocardial mitochondria biosynthesis and energy metabolism. The abnormal levels of PGC-1α induce the derangements in quantity, morphology and function of mitochondrion, which lead to contractility damage and myocardial hypertrophy, and the cardiomyopathy in the end. Keshan disease is one of mitochondrial cardiomyopathy and pathological changes of the mitochondrion occur earlier and severe. The patients of the chronic Keshan disease in different stages will be investigated to explore the expression of PGC-1α and the coactivator for discovering the path of PGC-1α in heart failure of the chronic Keshan disease.The levels of the factors and the morphous and the function of the mitochondrion will be analysed in primary cultured SD rat myocardial cells treated by low-selenium medium.The aim is to acquire the influence of the selenium deficiency on the mitochondrion in the cardiac muscle, and the results will provide the proof for the mechanism of myocardial damage from selenium defeciency through PGC-1α.

近年全国克山病病情监测结果显示，病区存在一定数量的慢型和潜在型克山病，且低年龄段慢型克山病病例持续检出，说明克山病呈平稳低发态势，主要威胁病区居民生命健康的临床类型是慢型克山病。心力衰竭和心律失常是慢型克山病的主要临床表现，严重影响患者生存质量，导致因病致贫、因病返贫。因此解决克山病病因难题，探讨针对病因的一级预防和治疗方法仍是克山病防治的关键问题。克山病属于线粒体心肌病的一种，其线粒体病变具有早发性、严重性的特点，结合PGC-1α是线粒体生物合成和呼吸功能的关键调节因子，其水平异常，可引起心肌线粒体含量、形态变化和功能受损，导致收缩功能下降、心肌肥大，进而发展为心肌病的基础。本项目在人群水平，通过检测慢型、潜在型克山病病例外周血PGC-1α及其共激活因子mRNA的表达水平，发现慢型克山病组较潜在型克山病组外周血PGC-1α的mRNA表达量有所降低（P<0.05），而PPARα和ERRα的mRNA表达增加（P<0.05），推测PGC-1α减少引起心肌细胞能量代谢障碍发生坏死，与慢型克山病病理变化过程有关；在氧化磷酸化的过程中，PGC-1α-ERRα复合体更为主导，NRF1仅是作为补充。在细胞水平，观察到低硒作用下心肌细胞核固缩，线粒体数量减少，出现线粒体嵴断裂、空泡，同克山病心肌线粒体病变具有一致性。低硒可致心肌细胞的PGC-1α、PPARα和PPARγ的mRNA表达降低，但差异无统计学意义（P>0.05），NRF1，ERRα的mRNA表达水平增高（P<0.05）。在低硒环境中，心肌细胞中PGC-1α及其共激活因子ERRα和NRF1水平变化可能先于PPARα，参与了心肌细胞的病理过程。