表观遗传信息能否、及如何从亲代传递到子代胚胎中去，是生命科学中的一个重要奥秘。申请人发现斑马鱼子代胚胎完全继承父代精子的DNA甲基化图谱，进而发现精子图谱具有全能性、能指导胚胎早期发育。此工作证明不仅DNA序列可以遗传，表观信息也可以完整的遗传到子代，并引发了表观遗传对进化作用的新思考；近期发现哺乳动物受精后，父源和母源DNA都通过主动去甲基化的形式实现全基因组DNA的去甲基化，改变了长期以来认为母源DNA是通过被动稀释的方法去甲基化的观念，进而揭示全基因组的DNA去甲基化导致了基因印记的起源。目前，申请人正在从进化角度，研究DNA甲基化在不同动物中遗传规律，深入探索表观遗传对生物进化的作用；同时，研究DNA甲基化重编程的分子机制及其对胚胎早期发育的作用。申请者，近5年以第一作者发表Science文章1篇，以第一单位、通讯作者形式发表Cell(封面文章)、Cancer Cell文章各1篇。

It was a mystery whether and how epigenetic information can be transferred between generations. The applicant unraveled that sperm methylome is inherited by zebrafish early embryos, and sperm methylome is a totipotent epigenomic state which can guide the early embryonic development. This study demonstrates that beyond DNA sequence, epigenome can also be inherited by animals. It also raises new thinking whether epigenetics can drive the evolution. Recently, the applicant also found that both paternal and maternal methylomes are actively demethylated after mammalian fertilization. It changes the traditional idea that maternal DNA is passively demethylated. Now, the applicant is investigating how DNA methylome is inherited in other different species from evolutionary view. One aim is to address the function of epigenetics during animal evolution. The applicant will also study the mechanism of DNA methylome reprogramming and functions during early embryogenesis. Recently, the applicant has one paper in Science (first author), one paper in Cell (cover story, corresponding author), and one paper in Cancer Cell (corresponding author).

包括基因敲除在内的各种基因修饰技术可以明确地将基因组信息与特定表型相关联，是生物学研究的重要工具，极大的推动了遗传学和功能基因组学等多学科的研究进展。那么，是否可以像基因敲除和敲入一样，对基因组上的特定表观遗传修饰进行精确的擦除或建立？这样的表观遗传学修饰技术能否在细胞或个体水平上建立特定的生物学表型，并有效的应用于表观遗传修饰的建立、遗传和调控机制研究？可以预见，类似技术的开发及其应用性的阐明，有望为表观遗传学研究提供新的重要的工具，极大的促进一些重要表观遗传学问题的解决。本申请项目依托于我们之前在单倍体胚胎干细胞和基因修饰动物模型方面的工作基础，取得了以下研究成果：1）建立了基于单倍体干细胞基因修饰的新方法，能够实现高效的哺乳动物雌性个体间的“同性生殖”，为基因组印记研究和哺乳动物个体发育研究提供新平台。2）使用CRISPR-Cas9基因编辑辅助同源重组再杂交的方法获得了RNA甲基化转移酶Mettl3条件敲除小鼠，为RNA甲基化表观遗传修饰提供了新的研究工具。3）揭示了大鼠ESCs印记基因的甲基化丢失可能是导致大鼠ESCs四倍体补偿能力丧失的重要原因。4）建立了新的杆状病毒介导和穿透细胞膜RNA介导的CRISPR导入系统。这些结果为表观遗传学研究提供了新的研究工具与思路。