本课题组前期完成了一项中国汉族人群SLE全基因组关联研究，发现了多个SLE易感基因，并建立了1,047例SLE病例和1,205例健康对照覆盖全基因组62万个SNPs的基因分型数据库。通过对该数据库中候选SNPs的进一步验证，新发现位于2p23.1的LBH基因与SLE易感性密切相关。为了鉴定出该基因与中国人群SLE易感性真正关联的SNPs并揭示其在SLE发病中的相关作用机制。本研究拟采用SNP分型和DNA测序技术对LBH基因进行精细定位，确定真正影响SLE易感性的功能序列变异；结合RT-PCR、EMSA实验、双报告基因及RNA干扰等功能实验，在细胞分子水平上验证该基因与SLE的关联性，揭示其在SLE发病中可能发挥的作用。该研究将为深入理解SLE的遗传易感性、阐明SLE的发病机制、以及疾病风险预测和诊断治疗提供新的理论依据。

Our group has performed a large scale genome-wide association study for SLE, which identified multiple SLE susceptibility genes and established the whole genome genotyping database of 620,000 SNPs including 1,047 cases of SLE and 1,205 healthy controls. Recently, We identified a novel SLE susceptibility gene (LBH) located in 2p23.1 through further validation study of candidate SNPs based on the database (P<5.0×10-8). In order to identify the crucial SNPs within LBH and reveal the potential roles in the mechanism of SLE in Chinese population, we plan to perform fine-mapping study with the advanced SNP genotyping and DNA sequencing technology. Then, we will conduct some functional experiment to reveal the important role of LBH in onset of SLE, such as RT-PCR, electrophoresis mobility shift assay (EMSA), luciferase double reporter gene experiments, RNA-mediated interference and so on. The study will not only enhance the current understanding of the genetics of SLE and elucidate the disease pathogenesis, but also provide a new theoretical basis for prediction, diagnosis and treatment of SLE.

本项目旨在通过开展SLE易感基因致病位点和功能学研究，进一步揭示SLE易感基因和变异位点在SLE发病中的可能起到的作用。本项目组开展了LBH基因与SLE的发病机制相关性研究，研究发现LBH基因mRNA的表达水平在SLE患者和正常对照中存在表达差异，并联合伦敦国王学院和香港大学团队共同完成的大队列、多人群SLE全基因组荟萃（meta）分析研究和后续验证研究，我们不仅发现了10个新的SLE易感基因或位点，同时我们对目前已知SLE众多的易感位点进行了精细定位研究，初步确定了这些不同的易感位点中的潜在致病变异，其中我们在LBH 区域发现了两个独立信号，并明确了两个关键变异。此外，课题组通过后续验证研究，发现TNFSF4基因区域中新的独立信号，研究增加了汉族人群SLE易感位点的数量，以及强调了微效变异对疾病的贡献，并在GWAS水平上发现5q31.1上存在多个关联信号与中国汉族人群SLE相关，且鉴定了一个新的独立信号。在本课题经费的资助下，本课题组同时开展了多个SLE易感基因的表达研究，并结合临床表型进行分层分析，发现IL-28RA和PRKCB的表达在SLE病例和对照中存在显著差异，并与多种临床表型的出现密切相关。在X染色体上，课题组鉴定出一个新的SLE易感基因位点LINC01420，进一步说明了X染色体上的遗传变异中在中国汉族人群SLE发生中起到重要的作用。此外，课题组利用定制外显子芯片技术，对中国汉族人群SLE患者和健康对照进行大规模的编码变异研究和验证，发现了4个新的SLE易感基因区域（LCT，TPCN2，AHNAK2和TNFRSF13B），其中包含三个新的编码变异和两个非编码变异。本项目通过开展SLE基因组变异和易感基因功能学研究等系列研究，发现了LBH基因的两个致病变异，并在表达水平上证实了LBH在SLE发病中起着一定作用，同时发现了多个SLE新的易感基因位点。同时利用公共数据库信息，从功能学角度证实了一些易感基因在SLE发病中可能起到的重要作用，这对于SLE新药研发，疾病预测，诊断和治疗具有重要意义。