恐惧是一种在自然界中广泛存在的对行为和生理有强大影响的情绪。一方面恐惧可以激发一系列防御机制，从而对于人和动物的生存至关重要；另一方面如果恐惧过度，将导致焦虑症、创伤后应激障碍等严重的疾病。一般认为，杏仁核在恐惧情绪的处理中具有核心作用，然而对于杏仁核上下游核团对恐惧的调节研究较少。最近，我们通过最新的病毒介导的神经示踪技术，发现基底前脑胆碱能神经元和杏仁核存在直接的双向投射；行为学的初步数据表明，这个双向投射对恐惧情绪有很强的调节作用。本项目我们将进一步深入研究胆碱能神经元和杏仁核的双向投射对恐惧情绪的影响及其机制。此项研究将增进人们对恐惧情绪调节的基本机制的了解，也有望为焦虑症等精神疾病的治疗提供理论支持。

Fear is an emotion that has powerful effects on behavior and physiology across animal species. On the one hand fear could initiate a series of defense mechanisms, which is essential for the survival of humans and animals; on the other hand, the excessive fear will lead to severe psychiatric disorder, such as anxiety disorder and post-traumatic stress disorder. It is accepted that amygdala has a central role in processing fear. However, it is less appreciated that distinct upstream and downstream neural circuits are involved in modulating fear. Recently, through virus-mediated tract tracing, we found there is a bidirectional projection between basal forebrain cholinergic system and amygdala; preliminary behavioral data indicates that the bidirectional projection has a strong regulatory role on fear. The project we proposed here will further investigate the functional role of this bidirectional projection on fear and its mechanism. It would not only improve our understanding of the basic mechanisms of fear regulation, but also might shed light on the treatment of mental illness, such as anxiety disorder.

本项目发展和应用了最新的光遗传学、药理遗传学、光电极记录等技术，在神经环路研究的多方面取得了重要成果。1. 研究清醒小鼠嗅觉皮层神经元对嗅觉信息的编码：我们通过光电极记录的方法（Optetrode recording）和大脑深部钙成像的方法，在清醒小鼠中系统地研究嗅觉皮层不同类型神经元的编码机制。这将极大地增进对嗅觉皮层生理功能的了解，也将进一步促进对嗅觉知觉的形成和嗅觉学习记忆的神经机制的理解。相关工作发表于Cerebral Cortex 。申请人是通讯作者。2. 基底前脑胆碱能神经元的单突触输入：基底前脑胆碱能神经元除了与与嗅觉通路紧密相关，同时也与阿尔兹海默氏病（AD）密切相关。我们结合基因工程小鼠与改造的AAV和Rabies Virus，标记了基底前脑胆碱能神经元的全脑输入。为理解嗅觉的调节机制和AD发病过程认知能力下降有重要意义。相关工作发表于Frontiers in Neuroanatomy 。申请人是通讯作者。3. 基底前脑情绪相关神经环路：我们通过结合大脑深部钙程序技术和基于光遗传学的环路解析技术，发现基底前脑存在一个强烈地介导负性情绪的神经系统，其同时直接控制大脑内对情绪调节非常重要的两个核团：外侧缰核（LHb）和腹侧被盖区（VTA）。这些成果和“情感和记忆的神经环路基础”重大研究计划三个主要方向中的第一个方向“恐惧及其相关负性情绪的神经环路基础”非常契合。我们的研究将增进人们对情绪记忆形成过程中的生理活动特点、脑区间投射、环路连接、神经传递特点和机制、神经可塑性机制的了解。