实验性自身免疫性脑脊髓膜炎（EAE）是多发性硬化（MS）的动物模型，是研究神经免疫的重要工具。我们在前期首次发现NG2+胶质细胞在EAE 的病理发生中具有重要作用；阐明了IL-17 在EAE 中的靶细胞为神经干细胞来源的NG2＋神经胶质细胞；同时利用基因表达谱寻找EAE的新的靶向分子。在MS的病理发生和进程中，免疫系统和神经系统相互作用、互为调控，形成一个非常复杂的神经免疫调控网络。多发性硬化的神经免疫网络调控机制目前还很不清楚。因此本课题将用EAE作为动物模型，重点研究T细胞和NG2＋胶质细胞在MS的神经免疫网络调控中的作用机制，从而为MS和其它神经免疫相关疾病的治疗提供理论基础和新的治疗靶点。

Experimental autoimmune encephalomyelitis(EAE) is originally established as an animal model of multiple sclerosis. EAE is also widely used to study the mechanism of autoimmunity and neuroinflammation. IL-17 is a signature cytokine of Th17 cells and plays pivotal roles in the pathogenesis of EAE. We previously reported that mice deletion of Act1, the key transducer of IL-17R signaling, from the neuroectodermal lineage (neurons, oligodendrocytes, astrocytes) produced strikingly attenuated disease severity. Recently we continuously found that EAE disease course was unaffected by deleting Act1 from neurons or mature oligodendrocytes and Act1 deletion from astrocytes only modestly affected disease course. Surprisingly, deletion of Act1 from NG2+ glia dramatically reduced the severity of EAE. Furthermore, IL-17 induced characteristic inflammatory mediator expression in NG2+ glial cells. Additionally, IL-17 also exhibited strongly toxic effects for maturation of oligodendrocyte lineage cells in vitro and reduced their survival. These data identify NG2+ glia as the major CNS cellular target of IL-17 in EAE. Sensitivity of oligodendrocyte lineage cells to IL-17-mediated toxicity further suggests a direct link between inflammation and neurodegeneration in multiple sclerosis. Both Th1 and Th17 cells can induce EAE independently, Understanding mechanisms underlying Th1-EAE and Th17-EAE is an unmet need. In MS，Immune cells interact with CNS resident cells, thus elaborating a complex neuroimmune network which remains elusive. In this proposal,we’ll focus on the role of T cells and NG2+ glia on the neuroimmune network of MS.

a. 揭示NG2+胶质细胞在不同类型EAE中的作用异同： NG2+胶质细胞在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）中的作用机制还不清楚。我们应用PDGFRα-CreER特异地诱导白喉毒素（DTA）在NG2+胶质细胞中表达，成功地在小鼠中枢神经系统（CNS）中部分剔除NG2+胶质细胞。我们发现CNS中部分剔除NG2+胶质细胞的小鼠在诱导Active-EAE和Th1-EAE的发病过程中，表现为临床症状减轻、髓鞘蛋白脱落减少以及炎症细胞浸润减少，说明NG2+胶质细胞能够增强胶质细胞以减轻Active-EAE和Th1-EAE的发病程度。与此相反，在Th17-EAE小鼠中，NG2+胶质细胞能够抑制EAE地发生。我们的结果提示NG2+胶质细胞在不同诱导方式EAE发生中的作用是不同的，因此在治疗方法上也应该有差异的。这一结果为多发性硬化（MS）病人的治疗提供了新的靶点和策略。相关论文在投稿中。b. 揭示LRRK2的免疫学功能：LRRK2基因遗传多态性与多种疾病相关，然而LRRK2的生理性功能仍不清楚。本研究证实LRRK2对NLRC4炎症小体的活化是必须的。在机制研究方面，发现S. Typhimurium感染后LRRK2结合NLRC4。同时，结构分析发现LRRK2通过其WD40结构域和NLRC4的LRR结构域结合。另外，LRRK2促进NLRC4 Ser533磷酸化进而参与NLRC4炎症小体组装过程。体内实验结果发现S. Typhimurium感染后LRRK2敲除小鼠中IL-1β产生显著减少，并导致各脏器中细菌含量增加和更高的致死率。因此，本课题研究发现了LRRK2通过促进NLRC4炎症小体参与机体抵抗感染的新机制。论文发表在Journal of Experimental Medicine。c．揭示LKB1在肠道区域免疫的新机制： 应用肠道上皮细胞特异性LKB1基因敲除小鼠（简写为LKB1ΔIEC），我们发现LKB1ΔIEC小鼠易发肠炎。研究发现LKB1△IEC小鼠在稳态情况下肠道上皮细胞IL-18及IL-18相关抗菌肽（AMP）的产生显著减少，且肠道菌群紊乱。同时，LKB1ΔIEC小鼠显著增加的肠炎易感性可以通过同笼饲养实验传播给LKB1WT对照小鼠；综上所述，肠道上皮细胞中LKB1通过影响肠道菌群组成而抑制肠道炎症的发生。相关论文在修稿阶段。