中枢神经系统损伤引起的反应性星形胶质细胞在神经细胞再生和修复中发挥重要的功能。尽管很多研究发现反应性星形胶质细胞参与了脑损伤后的一系列的病理变化过程，但是对脑损伤后如何调控反应性星形胶质细胞的具体分子机制仍不清楚。我们前期的工作揭示外源性转录因子SOX2能够在体内将成年小鼠脑和脊髓内的星形胶质细胞原位重编程为神经元细胞，提示SOX2可能是成体中枢神经系统内非神经细胞向神经细胞转化的分子开关。我们最近未发表的工作发现SOX2在脑内静息的星形胶质细胞广泛表达，而且SOX2在针刺造成的脑损伤区附近反应性星形胶质细胞的表达水平显著增高。为了探索内源性的SOX2在创伤性脑损伤后反应性星形胶质细胞的作用和机制，我们将利用有效的创伤性脑损伤模型如针刺损伤和创伤性打击动物模型，并结合条件性敲除小鼠模型，系统研究脑内SOX2在损伤后引起的反应性星形胶质细胞中的功能及细胞分子机制。

Astrocytes play important roles in maintaining brain homeostasis and mediating both physiological and pathological responses through reactive gliosis post traumatic brain injury (TBI). However, the molecular mechanism governing these responses of astrocytes to TBI is unclear. Our recently published studies reveal that ectopic SOX2 is sufficient to in vivo reprogram astrocytes to neuroblasts and functionally mature neurons in regions of brain and spinal cord, suggesting the transcription factor SOX2 may act as a molecular switch controlling the behavior of astrocytes under normal and diseased conditions. Our ongoing work further demonstrates that SOX2 is broadly expressed in quiescent astrocytes in the brain. Very interestingly, the level of endogenous SOX2 is greatly enhanced after stab wound-induced injury in the adult brain, raising the possibility that SOX2 is critically needed for glial response to TBI. By using conditional mouse knockouts and models of stab wound and contusion brain injuries, we will carry out studies to determine the physiological and pathological roles of endogenous SOX2 in reactive astrocytes after TBI.

创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）是最常见的脑损伤形式，在全世界的发病率呈逐年上升趋势，是儿童及青年人主要的死亡和致残原因。脑损伤后神经修复与功能重建已成为当前国际生命医学领域亟需解决的重大难题之一。星形胶质细胞是中枢神经系统最丰富的细胞类型，在正常生理作用下为神经元提供营养和支持等重要功能。当脑组织受损伤后，星形胶质细胞表现为反应性活化状态。尽管大量研究揭示了反应性星形胶质细胞参与了脑损伤后的一系列的病理变化及神经细胞的修复过程，但对脑损伤后如何调控反应性星形胶质细胞的具体分子机制仍不清楚。本课题利用星形胶质细胞条件性敲除转录因子SOX2的转基因小鼠和有效的TBI皮层损伤小鼠模型，首次发现和揭示：1）SOX2在小鼠大脑皮层静息的星形胶质细胞广泛表达，ChIP-seq 分析发现SOX2主要调控Wnt，Notch，TGFβ，MAPK信号通路，鉴定了受SOX2直接调控的下游靶基因如Nr2e1，Mmd2，Wnt7a，Akt2 等。2）SOX2在星形胶质细胞的特异性敲除不影响成体小鼠脑中静息期星形胶质细胞的形态和数目，也不影响小鼠的运动能力的行为学指标。3）应用控制性皮质损伤（Controlled cortical impairment, CCI）小鼠脑损伤模型，SOX2的表达水平在损伤后显著上调，而在星形胶质细胞中条件性敲除SOX2后显著抑制了大脑皮层损伤后反应性星形胶质细胞的增殖。4） 发现大脑皮层损伤后SOX2在星形胶质细胞的条件性敲除有效抑制了胶质疤痕的形成。5）通过对CCI 后条件性敲除SOX2小鼠及对照组小鼠一系列行为学分析，发现SOX2的敲除有助于CCI后运动和认知功能的改善。本项目初步阐明了SOX2在TBI后引起反应性星形胶质细胞的作用和机制，为在分子水平上理解反应性星形胶质细胞的活化、增殖机制提供新的理论基础，并为TBI的治疗提出新的靶点和途径。