原发性胆汁性肝硬化（PBC)是一种病因不明且病情较为复杂的自身免疫性肝病，异常的B细胞应答和自身抗体产生是PBC的重要特点。B细胞能够为CD1d限制性稳定自然杀伤细胞（iNKT)细胞提供脂质抗原，而这是自然状态下机体维持自身免疫耐受和防止自身免疫性疾病发生的决定因素。iNKT细胞是数量较少但功能重要的一群免疫细胞，发挥着连接天然和获得性免疫的桥梁任务，具有CD1d限制性，对于抑制自身免疫性疾病具有重要的作用。iNKT及B细胞数量和功能的异常均可打破机体自身免疫耐受的稳定性而导致自身免疫性疾病。本项目以PBC病人为研究对象，从疾病的发生、发展、疗效、转归等方面展开深入研究，最终以期阐明CD1d限制性iNKT细胞和B细胞在PBC疾病进程各阶段的作用，揭示iNKT细胞、B细胞及其相互调控与疾病进展、疗效之间的关系，为寻求预测疾病严重程度以及设计新的PBC治疗靶点提供理论依据。

Primary biliary cirrhosis(PBC) is an complex autoimmune liver disease with an unclear etiology. Aberrant B cell response and the production of autoantibodies are considered to be hallmarks of PBC. As well as producing antibodies, B cells present lipid antigens to CD1d-restricted invariant natural killer T (iNKT) cells, known to contributed to maintaining tolerance in autoimmunity, and preventing the autoimmune diseases. iNKT cells which have CD1d restriction, are small populations of lymphocytes, but they bridge the innate and adaptive immune systems and play a significant role in suppressing autoimmune diseases. Either the abnormality of percentage or function of iNKT cells and B cells, the stability of immune tolerance will be broken, and causing the occurrence of autoimmune diseases. Our research will focus on the PBC patients, exploring the role of the CD1d-restricted iNKT cells and B cells in various clinical phases, including the PBC occurrence, development, efficacy and prognosis, and investigating the processes of iNKT cells,B cell and their interaction in the pathogenesis of PBC. This will be a big step in the direction of prediction of disease severity and developing target therapies for PBC.

研究背景: 原发性胆汁性胆管炎（PBC)是一种病因不明且病情较为复杂的自身免疫性肝病，异常的B细胞应答和自身抗体产生是PBC的重要特点。B细胞能够为CD1d限制性稳定自然杀伤细胞（iNKT)细胞提供脂质抗原，而这是自然状态下机体维持自身免疫耐受和防止自身免疫性疾病发生的决定因素。大量文献报道,iNKT细胞参与了多种自身免疫性疾病的病理过程。但该细胞参与PBC患者的相关发病机制未见报道。主要研究内容: 首先,研究不同发病阶段PBC患者iNKT细胞和B细胞的变化情况及与疾病进展的相关性；接着,进一部阐述iNKT细胞和B细胞之间相互作用对疾病进展的影响；最后,探讨iNKT 细胞与UDCA治疗疗效和疾病转归的相关性。重要结果: 1. 与健康对照组相比,PBC患者外周血中iNKT细胞的频率明显降低,而外周血 iNKT细胞频率的降低与其增殖能力的损伤相关；2. 与健康对照相比,PBC患者外周血中B细胞表面CD1d分子表达量降低，使其脱离了iNKT细胞的抑制作用，进而促进了自身反应性B细胞对AMA-M2抗体的分泌；3. 体外iNKT和B细胞的共培养实验表明,iNKT细胞可以特异性抑制B细胞自身抗体AMA-M2的分泌,而对其总IgG抗体的分泌无影响；4. 通过断面和随访研究表明，iNKT细胞的频率可以间接反应UDCA治疗的疗效。与UDCA治疗效果差的患者相比， UDCA治疗效果好的患者其iNKT的频率有不同程度的恢复。科学意义: 本研究表明，在PBC患者外周血中，频率降低的iNKT细胞丧失了其对自身免疫性B细胞的抑制作用，最终引起AMA-M2自身抗体的大量分泌，导致特异性的胆管损伤。该研究为进一步阐明PBC的发病机制，寻找新的治疗靶点提供新的思路。