疟疾是由疟原虫引起的威胁人类生命健康的重大疾病，治疗疟疾的医疗花费成为非洲发展 中国家极大的经济负担；近年由于日益出现的耐药性，传统治疗药物的失效，可能会造成极为严重的公共卫生后果。恶性疟原虫的Pf-NDH2是疟原虫氧化呼吸链上的重要功能酶，针对该酶开发高效特异的抑制剂，能够有效杀灭疟原虫，这是本项目的研究目的。目前针对Pf-NDH2及其有效抑制剂的研究少有报道，Pf-NDH2的x-ray晶体结构尚无报道，本实验室在初期研究过程中联合清华大学结构生物学中心在世界上首次得到了Pf-NDH2的高分辨率蛋白抑制剂复合物晶体结构。本项目将在此基础上，结合生物化学与分子生物学手段对蛋白-抑制剂作用模式开始更加详细的研究，并进一步重点进行基于受体结构的抑制剂设计，并逐步开展细胞水平与动物水平的生物评价实验。在阐明分子机制的基础上，结合细胞和动物的实验数据进一步提高先导化合物的成药性质。

Drug-resistant pathogens are continually emerging and pose a great challenge to global health. The mitochondrial enzyme type II NADH of the Plasmodium parasites is a potential drug target. Although several compounds had been reported to target NDH2 with encouraging activity against P. falciparum, a few critical challenges remain for developing drugs targeting NDH2. For example, 1) the details of the molecular mechanism of PfNDH2 inhibition remains unknown because of the absence of cocrystal of NDH2 with inhibitors. 2) currently known quinolone-type inhibitors suffers poor solubility due to strong π-π interaction, which demands the necessity of improving the drug-properity. 3) Off-target effect from potential bc1 binding should be excluded. We have designed and synthesized a previleged structure based small molecule library. Through a preliminary screening, a few potent leads can be identified. More importantly, two cocrystal structures of NDH-2 protein with leads had been determined, which pave the way for further structure-based drug design and molecular mechanism elucidation.

本研究计划围绕病毒抗药性和肿瘤耐药性等焦点和难点问题，着重开发以蛋白-蛋白相互作用为新的药物靶标，推进多靶点抑制剂的发现和结构优化研究，为长期有效治疗病毒感染性疾病和肿瘤提供新的设计思路和新结构新机制候选药物。以蛋白-蛋白相互作用干预为主要策略，在多靶点干预思想的指导下，我们以HIV-1整合酶、介导HIV-1入侵的宿主细胞受体CCR5/CXCR4和病毒被膜糖蛋白gp120，以及肝细胞生长因子受体c-Met和表观遗传学蛋白Bromodomain为靶标，并新增了抗糖尿病药物新靶标GPR40受体，开展了多重HIV-1整合酶抑制剂、双功能gp120/CCR5 融合抑制剂、整合酶/ CXCR4双靶点抑制剂、成药性c-MET激酶/Bromodomain双重抑制剂、双通道激活促胰岛素分泌信号通路的GPR40小分子激动剂的发现和功能研究，以及基于C-H活化策略/基于天然产物骨架重组的类药性优势骨架的绿色化学合成方法学、基于构像约束策略的多肽类蛋白-蛋白相互作用抑制剂成药性结构优化方法研究。建立了靶向非酶结合位点(蛋白-蛋白相互作用界面或变构位点或非活性构像)以及协同靶向多个位点/蛋白的新型抑制剂的药物发现新方法，获得了进入临床前研究的抗病毒和抗肿瘤候选药物，其中多重HIV-1整合酶抑制剂NLH-29同时靶向整合酶的二聚、催化核心及其与细胞辅因子LEDGF/p75的相互作用，表现出治疗指数高达10000的抗病毒疗效，对耐药性HIV病毒株有效抑制；第一个c-Met激酶/溴结构功能域双重抑制剂LXM-262，逆转非小细胞肺癌细胞的获得性c-Met耐药，并表现出10-50倍强效于阳性药Cabozantinib和Crizotinib的口服体内抑瘤活性，治疗窗大于50倍。在构建小分子蛋白-蛋白相互作用抑制剂骨架的方法学研究方面，建立了无金属参与的基于C-H直接官能团化以及C-C断键的杂芳环优势骨架的绿色合成方法，开创了基于天然产物青蒿素结构重组的杂芳环优势骨架化合物库的构建，并成功应用于抗肿瘤小分子SMO抑制剂的发现研究。发表了20篇SCI论文，SCI引用180次；申请发明专利5项, 申请PCT国际专利1项，获得12项中国发明专利授权。培养了3名博士、11名硕士、1名博士后、1名副研。作为大会主席，成功举办了第十四届中国国际多肽学术会议暨第五届亚太国际多肽学术会议，国内外参会代表400多人。