急性淋巴细胞白血病(ALL)占儿童急性白血病的75%以上，是威胁我国儿童健康的主要疾病之一。我们前期研究发现TERT启动子区rs2735940遗传变异增加儿童罹患ALL的风险，可能是通过影响TERT基因转录调控。而TERT 在端粒外与NF-κB(p65/p50)及NF-κB靶基因(IL-6/IL-8/TNF-α)之间存在调控作用，这些基因表达异常可导致TERT/NF-κB复合体调节异常，从而影响细胞增殖、凋亡等生物学过程，在白血病发病中起到重要作用。本课题拟采用分子流行病学两阶段病例-对照研究，分析TERT/NF-κB复合体及靶基因潜在功能区遗传变异与儿童ALL发病风险，并通过一系列细胞分子生物学方法探讨功能区SNPs参与ALL发生发展的可能机制，进一步揭示TERT参与儿童ALL发病的端粒外机制提供理论依据，为今后儿童ALL的个体化预防、干预和治疗提供重要参考。

Acute lymphoblastic leukemia is the most common acute leukemia in children, with a 75% of childhood acute leukemia. Through the preliminary study, we found that TERT promoter region SNP (rs2735940) was associated with risk of childhood ALL, which may affect the transcriptional activity and TERT mRNA expression. TERT/NF-κB(p65/p50) and NF-κB target genes(IL-6/IL-8/TNF-α)interact with each other. Abnormal expression of these genes may influence cell growth and apoptosis, which play an important role in the pathogenesis of leukemia. In the present study, we will explore the role of the potential functional polymorphisms in TERT/ NF-κB complex in childhood ALL patients in a Chinese population and further detect the potential function of these SNPs in a two-stage case-control study. This study will provide an insight into the extra-telomeric function of TERT in leukemogenesis and an important reference to the possible molecular mechanism of TERT/ NF-κB complex involved in the development of childhood ALL, and find biomarkers for future prevention and treatment.

急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）是最常见的儿童血液系统肿瘤，而遗传因素在其发生发展中起到重要作用。TERT/ NF-κB通路可能通过基因的转录调控和表达参与儿童ALL的发生发展。本研究以课题组儿童急性淋巴细胞白血病GWAS研究数据为基础，完成一阶段病例对照研究。在NF-κB通路的功能区，未发现原计划具有功能的SNP位点与儿童ALL的发生发展相关。于是本研究进一步扩大研究范围，扩展到通路的其他区域，发现NFKB1内含子区的rs4647972，rs230537和rs909332遗传变异与儿童ALL的发生风险相关。进一步在269个病例和1038个对照中进行二阶段的病例对照验证，发现rs4647972与rs909332遗传变异可能与儿童ALL的发病风险相关（P分别为0.004，0.002）。将rs4647972和rs909332进行合并，获取其风险等位基因的和，以0-1以及2-4个风险等位基因进行区分，基于年龄、性别和免疫分型进行分层分析，发现随着危险等位基因的增加，男性和B-急性淋巴细胞白血病的发病风险增加（P分别为1.02×10-4和9.01×10-5）。然后将这2个SNPs进行表达数量性状（eQTL）分析，发现，rs4647972在宿主基因上存在eQTL，不同的基因型基因表达存在差异，P值为0.000083。本研究结果为儿童ALL易感人群的筛查及实施更具针对性的个体化预防、干预和治疗等提供重要参考和线索。