中文摘要
多发性骨髓瘤是最常见的血液恶性肿瘤之一。多发性骨髓瘤骨病是多发性骨髓瘤患者最常见的临床特征之一。多发性骨髓瘤患者骨病产生的主要原因骨重塑的严重失衡，表现为破骨细胞活化及成骨细胞的形成受抑。骨髓间充质干细胞成骨分化受抑是成骨细胞的形成减少的主要原因之一。促进骨髓间充质干细胞成骨分化对于治疗多发性骨髓瘤骨病具有重要的积极意义。Wnt通路是成骨过程中的重要信号传导通路，而多发性骨髓瘤患者Wnt信号通路受抑。细胞内pH对于细胞的分化具有重要的作用，钠氢交换蛋白1是维持间充质干细胞细胞内pH的关键蛋白，申请者前期的工作已经证明抑制钠氢交换蛋白蛋白1降低细胞内pH可以促进间充质干细胞的成骨分化并且激活Wnt信号通路。本课题的主要目的是探索是否抑制钠氢交换蛋白蛋白1降低细胞内pH对于多发性骨髓瘤间充质干细胞具有同样的促进成骨分化的作用，从而为多发性骨髓瘤的治疗提供新的研究方向。
英文摘要
Multiple myeloma (MM) is one of the most common haematological malignancies. Myeloma bone disease (MBD) is the most common complication in MM patients. Myeloma bone disease is caused by severely imbalanced bone remodeling, in which osteoclast is upregulated and osteoblast is inhibited. The decreased osteoblastic differentiation of mesenchymal stem cells in patients with multiple myeloma is the main reason of osteoblast inhibition. Promotion the osteoblastic differentiation of mesenchymal stem cells plays a critical role in the curation of multiple myeloma. Wnt signaling pathway is an important signaling pathway involved in osteoblastic differentiation and the Wnt signaling pathway is inhibited in MM patients. The intracellular pH is important for cell differentiation, and NHE1 is the key protein that maintains the normal pH of the mesenchymal stem cells. Our previous results have shown that decreased intracellular pH induced by NHE1 inhibition could result in the osteoblastic differentiation of mesenchymal stem cells and activation of Wnt signaling pathway. The present project is designed to explore whether decrease intracellular pH induced by NHE1 inhibition could result in the same effect on mesenchymal stem cells in patients with multiple myeloma, and may provide a new insight into the curation of multiple myeloma.
结题摘要
多发性骨髓瘤是最常见的血液恶性肿瘤之一。多发性骨髓瘤骨病是多发性骨髓瘤患者最常见的临床特征之一。多发性骨髓瘤患者骨病产生的主要原因骨重塑的严重失衡，表现为破骨细胞活化及成骨细胞的形成受抑。骨髓间充质干细胞成骨分化受抑是成骨细胞的形成减少的主要原因之一。促进骨髓间充质干细胞成骨分化对于治疗多发性骨髓瘤骨病具有重要的积极意义。Wnt通路是成骨过程中的重要信号传导通路，而多发性骨髓瘤患者Wnt信号通路受抑。细胞内pH对于细胞的分化具有重要的作用，钠氢交换蛋白1是维持间充质干细胞细胞内pH的关键蛋白，申请者前期的工作已经证明抑制钠氢交换蛋白蛋白1降低细胞内pH可以促进间充质干细胞的成骨分化并且激活Wnt信号通路。本课题的主要目的是探索是否抑制钠氢交换蛋白蛋白1降低细胞内pH对于多发性骨髓瘤间充质干细胞具有同样的促进成骨分化的作用，从而为多发性骨髓瘤的治疗提供新的研究方向。我们收集多发性骨髓瘤患者的骨髓，分离鉴定间充质干细胞。间充质干细胞高表达CD73, CD90和CD105，低表达CD34, CD45, CD11b,CD19以及HLA-DR。制备NHE1干扰慢病毒，感染间充质干细胞，筛选NHE1稳定干扰的间充质干细胞。NHE1干扰以及NHE1抑制剂cariporide处理后，多发性骨髓瘤间充质干细胞细胞内pH明显降低，成骨分化能力明显增强。western blotting检测诱导后细胞内β-catenin的表达水平，β-catenin水平明显增高。因此我们可以推断，抑制钠氢交换蛋白蛋白1降低细胞内pH，可以通过激活Wnt通路，促进多发性骨髓瘤间充质干细胞的成骨分化。钠氢交换蛋白蛋白1可以作为治疗多发性骨髓瘤骨病的一个潜在靶点。