能量代谢是细胞最基本、最重要的活动之一，与细胞的生存和繁衍息息相关，也是多种重要疾病发生的物质基础。细胞需要灵敏地应对外界物质和能量状态的变化，包括地球自转所产生的昼夜周期性变化，在分子层面上调节转录因子/辅因子的表达水平和活性，实现对能量代谢的动态调控。同时，当外界环境出现不利因素，细胞会启动相应的应激反应，维持内部正常的生理活动。如果这些应激反应受损，就会破坏细胞代谢，导致包括代谢性疾病、肿瘤等重大疾病的发生。本项目拟综合运用现代生物学技术手段和小鼠模型，多层次、多角度地研究能量代谢的分子调控机制，重点阐明代谢和生物时钟（生物节律）整合的分子机制，以及分离和鉴定转录共激活因子PGC-1alpha下游参与代谢调控的新基因、新信号通路，探讨各基因/通路之间的交叉对话。通过此项研究，我们能更好地从时间生物学的角度理解代谢性疾病发生的分子基础，并为药物研发提供更加安全有效的作用靶点。

Energy Metabolism is one of the most important activities within cells. It is tightly linked to the cellular survival and proliferation, and is also the material basis for the pathogenesis of various diseases. In response to the environmental and energy changes, including the day and night cycles induced by the rotation of the earth, cells need to regulate the expression levels and activities of transcriptional factors/cofactors, therefore dynamically regulate energy metabolism. On the other hand, cells start stress responses to maintain normal physiological homeostasis when harmful stimulation appears. The impairment of these stress responses will destroy energy metabolism and lead to various diseases including metabolic syndrome and cancer. By using modern biological approaches and animal models, our investigation will comprehensively study the molecular mechanism of energy metabolism regulation. In particular, we will elucidate that how metabolism and the circadian clock are integrated, and will identify new genes/pathways acting downstream of PGC-1alpha, an important metabolic regulator. We will also explore their corsstalk. Our study will help to better under the molecular basis of the metabolic diseases from the view of chronobiology, and will provide more safe and specific drug targets for the future drug development.

哺乳动物的生物时钟控制着许多重要的生理活动，使机体适应外界光线和食物的周期变化。生物时钟的正常功能如果被破坏，会导致一系列的代谢紊乱症状，说明生物时钟和能量代谢过程是紧密整合的，然而这两者整合的分子机制尚不清楚。在本项目中，我们对转录共激活因子PGC-1α的下游效应分子PLZF以及非编码RNA（miR-27b-3p和LncRNA Gm10768）应答时钟信号，进而调控肝脏糖异生的生理学功能进行了详细研究，发现这三个分子在小鼠肝脏中均呈现振荡性表达。PLZF受到时钟基因Bmal1的负向调控，且在饥饿或者糖尿病模型小鼠的肝脏中表达量升高。过表达PLZF增加糖异生基因表达和肝脏葡萄糖生成，从而导致高血糖。分子水平上，PGC-1α锚定在Plzf近端启动子的GR结合位点附近，和GR协同激活PLZF的转录。与此相类似，miR-27b-3p在饥饿或者ob/ob肥胖小鼠肝脏中也显著升高。限制性进食能颠倒miR-27b-3p的振荡模式，提示外周生物时钟在调控其节律周期中发挥着重要作用。分子水平上，Bmal1 的3’UTR区域具有miR-27b-3p的结合位点，而miR-27b-3p确实能抑制Bmal1 3’UTR的活性。过表达miR-27b-3p能剂量依赖性地降低BMAL1蛋白表达，并损害BMAL1及糖异生关键因子的蛋白表达节律性。最后，我们发现Gm10768能作为“海绵体”，通过竞争性结合miR-214，拮抗miR-214对ATF4的抑制作用，进而活化肝糖异生进程。根据上述三个分子整合模式的不同，本项目创造性地把它们分成两大类，即（1）整合因子作为“节点”，以并联的方式对时钟和代谢同步进行调控；（2）“输出”调节子响应外周时钟信号，以串联的方式调控能量代谢。这两种模式相互补充，共同维持机体代谢节律的正常。以“并联型”模式发挥作用的核因子，功能广泛，处于相对上游的地位，适合全局性、宏观性调控，但是会牺牲调控的特异性和安全性；而以“串联型”模式发挥作用的输出调节子，正好能够弥补上述缺陷，以组织特异性的方式应答时钟信号，精细调控下游各种代谢进程。本项目的研究结果，有机地把目前生物学研究的热点问题，包括糖代谢异常、时钟紊乱联系起来，为深入理解时钟和代谢的整合提供了新的理论依据和实验证据。