天然免疫关键分子STING/MAVS/TRAF3在抗HPV感染中发挥重要作用。2014年最新研究发现，has-miR-576-3p在IRF3和IFN诱导下负调控STING /MAVS/TRAF3；我们前期研究发现高危型HPV感染增加宫颈癌前病变的风险。因此，我们提出研究假说：高危型HPV感染会促进has-miR-576-3p表达，由于宿主STING/MAVS/TRAF3的调控区遗传变异影响has-miR-576-3p对其调控，从而影响下游炎症细胞因子的表达，影响其抗HPV效果，进而影响女性罹患宫颈癌的遗传易感性差异。我们将分子生物学、流行病学、生物信息学、免疫学多学科交叉，采用病例-对照研究设计，从病毒、固有免疫和miRNAs角度探讨宫颈癌发生的分子病因机制。本研究为临床宫颈癌高危人群或易感者筛选、诊断以及个体化治疗提供候选的分子靶点；也为深入阐释宫颈癌发生发展的免疫遗传易感机制提供参考。

STING/MAVS/TRAF3, the key molecules of innate immune, play very important roles in the anti-HPV infection. The latest study published in 2014 found that miR-576-3p induced by IRF3 and IFN negatively regulates STING/MAVS/TRAF3. Our previous studies have found that high-risk HPV infections increased risks of cervical lesions. Therefore, we propose the research hypothesis: the high-risk HPV infection will promote the expression of miR-576-3p. Due to the genetic variations of regulatory regions in host STING/MAVS/TRAF3 genes, the regulation process of miR-576-3p and expression of downstream inflammation cytokine are affected, which affect anti-HPV effects and thereby affect the susceptible differences to suffer from cervical cancer. We adopt a multi-disciplinary research and combine molecular biology, epidemiology, bioinformatics, immunology methods to explore the molecular etiology mechanisms of cervical cancer from the perspectives of virus, innate immunity and micro-RNAs. Our research will provide the candidate molecular targets for screening high-risk populations of cervical cancer, early diagnosis and individualized treatment in clinical practice; at the same time, there are important academic values for interpretating the mechanisms of cervical cancer from immune and genetic views.

天然免疫关键分子STING/MAVS/TRAF3在抗HPV感染中发挥重要作用，而has-miR-576-3p在IRF3和IFN诱导下负调控STING /MAVS/TRAF3，我们推测STING /MAVS/TRAF3天然抗病毒分子的遗传突变影响其抗HPV的效应，从而影响宫颈癌前病变的进程。本研究通过全面分析HPV感染、miR-576-3p的靶基因STING/MAVS/TRAF3的多态性及其交互作用在宫颈癌前病变发生中的分子致病机制，为宫颈癌的易感人群的筛查提供候选分子靶点。本研究共筛选出3个基因的9个SNP位点，基因型在对照组的分布均符合哈温-平衡。单因素分析发现，年龄和高危型HPV感染在宫颈癌前病变组和对照组有显著性差异（P<0.05）。在校正年龄和初孕年龄后，MAVS基因的rs6052130与宫颈癌前病变存在关联；与CC基因型相比，个体携带CA基因型会增加发生宫颈癌前病变的风险（ORadjusted=1.47, P=0.046）。在显性遗传模型下，携带CA/AA基因型发生宫颈癌前病变的风险是携带CC基因型的1.46倍（ORadjusted=1.46, P=0.040）；我们还发现TRAF3基因的rs12435483会降低宫颈癌前病变的风险，与CC基因型相比，个体携带TC基因型会减少发生宫颈癌前病变的风险（ORadjusted=0.67, P=0.045）。在显性遗传模型下，携带TC/TT基因型发生宫颈癌前病变的风险是携带CC基因型的0.69倍（ORadjusted=0.69, P=0.049）；其余7个SNP位点未发现与宫颈癌前病变之间存在关联。我们运用加法模型和乘法模型来处理SNP与hrHPV感染之间的交互作用。在校正年龄和初孕年龄后，我们发现了在相加模型上，MAVS基因的rs6052130与高危型HPV感染之间存在协同的生物学交互作用（RERIadjusted=3.16, 95%CI:0.07-6.25;APadjusted=0.42, 95%CI: 0.14-0.71; Sadjusted=1.95, 95%CI=1.04-3.67）。通过MDR分析基因与环境的多因素多水平的交互作用后，我们发现一旦携带MAVS rs6116065突变位点的个体感染了高危型的HPV，同时合并不良妊娠结局，其发生宫颈癌前病变的风险增加了5.78倍。