先心病相关肺动脉高压（PAH）若未得到准确评估与及时诊治，可造成心室重构、右心及全心功能减低，预后较差。超声能够定量评价PAH造成心室重构和血流动力学的影响,是临床诊断PAH首选。PAH形成的分子机制尚不清楚。我们前期发现PAH患者血清脂钙蛋白2(Lcn2)浓度显著升高,且通过活化细胞内PI3K/Akt信号，促进肺动脉平滑肌细胞增生、抑制其凋亡，而后者正是PAH发生及进展的细胞病理机制。我们假设，先心病时表达上调的Lcn2过度活化了细胞内PI3K/Akt信号，引起肺动脉和右心室病变，促进PAH发生及进展。本项目拟采用超声心动图技术结合基础研究方法，对模型动物的不同疾病阶段进行监测，观察Lcn2与右心和肺循环的结构和功能的相关性。本研究对阐明先心病相关肺动脉高压的分子机制、提出新的治疗策略等具有重要意义。

Congenital heart disease associated pulmonary artery hypertension (CHD-PAH) often develop into ventricular remodeling, heart dysfunction and has poor prognosis unless with accurate diagnosis and timely treatment. Echocardiography is the first method of PAH diagnosis and could quantitatively evaluate the hemodynamic changes and heart remodeling caused by CHD. The molecular mechanism of CHD-PAH remains unknown till now. In our previous study, we have observed significant increased plasma lipocalin-2 in patients with PAH, and it could promote pulmonary artery smooth muscle cells proliferation and protect them from apoptosis by activating the PI3K/Akt pathway. We hypothesis that the up-regulated lipocalin-2 in PAH patients, by over-activating PI3K/Akt signal, can cause pathological changes of pulmonary artery and right heart, and then contribute to the PAH progression. This project intends to adopt ultrasonic echocardiography combined with basic research methods to monitor different disease stages of the animal models,and also observe the correlation between lipocalin-2 and the structure and function of the right heart and pulmonary circulation . It is of great significance of this study to elucidate the molecular mechanism of CHD-PAH and hence to progress novel therapeutic strategies.

肺动脉高压是先天性心脏病常见的并发症，可造成右心室重构、右心及全心功能减低，严重影响手术疗效和患者生存质量，早期诊断与及时治疗对患者预后至关重要。超声心动图可定量评价肺动脉高压造成心室重构和血流动力学影响，是临床诊治肺动脉高压的首选检查方法。本项目在前期研究基础上通过高频超声联合生物标志物检测探索先心病相关肺动脉高压的可能发病机制。本研究首先通过单纯右肺动脉结扎成功模拟先心病左向右分流引起的肺血容量增加的肺动脉高压模型。应用超声心动图评价各模型大鼠肺动脉压力和右心结构和功能的变化。最后对脂钙蛋白2在血清和肺组织中的表达水平进行定量分析。本项目中肺动脉高压模型的造模成功将为后期研究肺动脉高压的病理生理机制提供实验基础，并期望将实验研究结论应用于临床。本项目原计划内容已大部分完成，脂钙蛋白2检测尚在进行，有待后续进行进一步分析，目前主要成果包括：（1）本实验通过结扎大鼠右肺动脉在一定程度上模拟了先心病相关肺动脉高压的病理生理改变；（2） 采用右心导管法检测右室收缩压并结合肺组织学结果进一步证实了肺动脉高压模型的成功建立；（3）进一步证实了利用高频超声评价模型大鼠肺动脉压力及右心功能的可行性；（4）肺血管病变严重程度随时间依赖性逐渐加重，符合左向右分流引起的肺动脉高压病理改变。本研究证实此造模方法可行、重复性较好，在一定程度上模拟了先心病相关肺动脉高压病理生理改变，超声心动图可以用于评价肺动脉高压大鼠模型，本研究为我们下一步研究奠定了一定基础。迄今为止，标注本项目基金号待发表论文2篇，其中综述1篇，国内核心期刊论文1篇，另投稿中论文1篇，待脂钙蛋白2检测结束后拟进行SCI论文撰写及发表。