自闭症是近年倍受关注的神经发育障碍性疾病，然而其确切病因和发病机制不清。我们近期通过对自闭症病理模型动态转录组的生物信息学分析，初步发现自闭症模型海马突触关联调控网络紊乱。此外，基因芯片扫描结果发现自闭症模型海马脑区Neuregulin1(ID11240)表达异常增加。在前期基础上，本项目主要开展以下工作：1）NRG1-ErbB4信号转导异常是否是自闭症病理过程中关键环节，探索其与海马突触关联调控网络紊乱的内在关联性；2）采用ErbB4条件敲除动物及药理学手段验证并阐明自闭症病理过程中NRG1-ErbB4相关信号模块的调控规律。本项目在阐明基于NRG1-ErbB4信号转导网络紊乱的自闭症发病机制基础上，为研发防治自闭症的药物提供重要理论和实验依据。

Autism is a highly heritable neurodevelopmental condition characterized by impaired social interaction and communication. However, the role of synaptic dysfunction during development of autism remains unclear. In the present study, we address the molecular mechanisms of NRG1-ErbB4 signaling during pathological process of autism. Here, the animal model and DNA array being used to investigate the differences in transcriptome organization between autistic and normal brain by gene co-expression network analysis. Furthermore, we examined whether pharmacological modulation of NRG1-ErbB4 signaling could counteract the deleterious effects of autism-like symptoms on synaptic networks in brains of rodent models of autism. Based on this study, we speculate that the specific modulation of NRG1-ErbB4 signaling could provide therapeutic benefits in autism.

自闭症是近年倍受关注的神经发育障碍性疾病，然而其确切病因和发病机制不清。本课题制备了丙戊酸钠致自闭症大鼠模型、建立了BTBR T+tf/J小鼠基因模型和Cdh5-Cre;ErbB4−/−基因模型，以海马突触信号模块为切入点，取得了以下结果：首次揭示了海马突触的CaMKII/PKA/PKC信号模块参与了自闭症的发病，并证实了美拉托宁可以改善自闭症的症状，其机制可能是通过调控CaMKII/PKA/PKC信号模块相关蛋白的表达；其次通过基因芯片分析，证实了TAARs信号分子异常特异性与自闭症介导的脑功能障碍相关联；同时也证实了NRG1-ErbB4 信号分子通过引起脑能量代谢的紊乱参与脑疾患的发病，为自闭症的防治提供新的思路和靶点。项目取得了以下成果：①确认了海马突触的CaMKII/PKA/PKC信号模块和TAARs信号分子参与了自闭症的发病；美拉托宁可以通过调控CaMKII/PKA/PKC信号通路来改善自闭症症状；NRG1-ErbB4 信号分子通过脑代谢异常引起模型鼠探索认知功能障碍；②科研成果发表SCI论文3篇；③培养博士研究生1名，硕士研究生2名。