阿兹海默症（AD）是一种致死性神经退行性疾病，给病人的社交生活带来了很重的负担。由于现有的药物还远不能达到满意的治疗效果，而且其病因至今尚未完全阐明，因而开发新型作用机制不同于现有药物的新药必将成为发展趋势。单酸甘油酯水解酶（MAGL）是一类水解内源性大麻素2-花生四烯酸甘油酯的主要酶，被认为是一个治疗阿兹海默症（AD）的新靶点，因此开发MAGL抑制剂用于AD治疗将成为现有治疗方案的有力补充。本课题将以本实验室早期通过虚拟筛选和生物学测试手段所发现的新型MAGL抑制剂出发，拟应用经典药物化学和虚拟片段生长结合生物学测试等研究方法来构建化合物库并获得完整的构效关系。最终发现高效低毒的化合物用于AD相关生物学测试和动物模型试验测试，从而有望获得可用于AD治疗的MAGL抑制剂。

Alzheimer's disease (AD) is a lethal neurodegenerative disease, which brings heavy burden on patients’ social life. As the cause of most AD cases remains unknown, current drugs are unable to achieve satisfactory treatment. There is a clear unmet clinical need to discover new drugs with quite different mechanism of action compared to current drugs. Monoacylglycerol lipase (MAGL) is a serine hydrolase responsible for the hydrolysis of 2-AG to arachidonic acid and glycerol, which has emerged as a novel target for the treatment of Alzheimer's disease (AD). Therefore it is significant to identify MAGL inhibitor for AD treatment. Based on independent discovered MAGL inhibitor via combined in silico screening and in vitro evaluation, this proposal is about to identity a series of novel MAGL inhibitors, based on traditional medicinal chemistry with fragment growth strategy, by structure-activity relationship study. Finally, selected MAGL inhibitors would be studied with AD-related bioassays to identify novel candidates for further AD treatment development.

单酰甘油酯酶（MAGL）是内源性大麻素系统的重要组成部分，对其进行抑制可以增加内源性大麻素（2-AG）在细胞内的浓度，激动内源性大麻素受体CB1和CB2，进而治疗老年痴呆，疼痛和肿瘤等疾病。本研究在实验室早期发现的MAGL抑制剂的基础上，对化合物进行结构改造，研究合成化合物抑制MAGL的能力，以及细胞外抗氧化以及杀死肿瘤细胞的能力。通过本研究，我们发现1）和我们的先导化合物结构相似的黄酮类化合物具有MAGL抑制活性，其中带香叶基的化合物体现了最好的抑制活性，其中最好的化合物IC50为0.68 μM；2）结构类似的紫檀烯类化合物也具有较好的MAGL抑制活性，其中活性最好的化合物Hirtellanine D，其IC50为 3μM；3）紫檀类和黄酮类化合物能够调节CBR受体过表达细胞中cAMP的含量；4）紫檀烯类化合物在过氧化氢损伤细胞模型中体现出了抗氧化活性。同时，我们在先导化合物基础上合成了约15个类似物，以及约35个以紫檀烯骨架为基础的化合物，并评估了这些化合物MAGL抑制活性，抗氧化活性以及抗肿瘤活性。其中部分化合物具有MAGL抑制活性，但没有抗肿瘤活性；有些化合物MAGL抑制活性很弱，但是具有一定的抗肿瘤活性。在本项研究中，我们不但合成并评估了一系列化合物，而且研究了结构类似的黄酮类和紫檀烯类化合物；我们的研究不但发现了一系列MAGL抑制剂，并且探索了紫檀烯骨架结构相关的化学空间；我们不但研究了我们合成化合物的MAGL抑制活性，同时探索了这些化合物与MAGL抑制相关的抗氧化和抗肿瘤活性；我们发现了黄酮类以及紫檀烯类化合物不但能够在酶水平抑制MAGL，也能够在细胞水平，降低CBR过表达细胞中cAMP的含量。我们的研究发现将为进一步开发MAGL抑制剂和作用于内源性大麻素系统天然产物的研究提供基础。