组蛋白去乙酰化酶（HDAC）和烟酰胺磷酸核糖转移酶（Nampt）是当前抗肿瘤药物研究的热门靶点。鉴于多靶点药物在肿瘤治疗中的优越性，本课题设想：能否通过设计小分子化合物同时抑制表观遗传类靶点HDAC和代谢类靶点Nampt来实现优秀的抗肿瘤活性？前期研究设计合成得到了首个HDAC/Nampt双靶点抑制剂NH04，并显示了较强的抗肿瘤活性，从分子、细胞和动物水平初步验证了科学假设。本项目拟在此基础上对先导化合物NH04开展基于结构的合理药物设计，快速发现广谱、高效和类药性好的抗肿瘤新化学实体，为HDAC/Nampt双靶点抑制剂的研发奠定基础。

HDAC and Nampt are important antitumor targets with active research interests. Due to the advantages of multi-targeting drugs in antitumor chemotherapy, we hypothesized that whether the epigenetic target HDAC and metabolic target Nampt can be targeted by small molecules and achieve excellent antitumor activity. In our previous studies, “first-in-class” dual inhibitor of HDAC/Nampt (NH04) was successfully designed, which showed potent antitumor potency and preliminary validated the scientific hypothesis by molecular, cellular and animal level. In this project, NH04 will be used as a high quality lead compound for structure-based rational design. We aim to discover highly active and drug-like antitumor NCEs with good efficiency and provide the basis for the development of novel dual HDAC/Nampt inhibitors.

组蛋白去乙酰化酶（HDAC）和烟酰胺磷酸核糖转移酶（Nampt）是抗肿瘤药物研究的热门靶点。鉴于多靶点药物在肿瘤治疗中的优越性以及HDAC和Nampt抑制剂抗肿瘤的协同效应，本项目重点开展了两方面研究。1、HDAC/Nampt双靶点抑制剂发现和优化设计。通过药效团拼接，构建新型HDAC/Nampt双靶点抑制剂，设计合成62个全新结构化合物。这些化合物大部分具有HDAC/Nampt双靶点抑制活性，部分化合物的抑制活性达到纳摩尔级，并显示出双靶点平衡抑制的特点。其中化合物12j对Nampt和HDAC1的IC50分别为24 nM和1 nM。化合物14b对Nampt和HDAC1的IC50分别为31 nM和55 nM，具有双靶点平衡抑制特点。机制研究表明，高活性化合物（12j、14b）能有效诱导肿瘤细胞凋亡，显著提高肿瘤细胞乙酰化组蛋白水平。体内小鼠移植瘤实验显示，化合物12j和14b在25 mg/kg剂量下体内抑瘤率分别为68.88%和52.71%，显著优于阳性药SAHA（33.05%）和FK866（39.35%），有望作为候选药物进行开发。2、新型Nampt抑制剂的发现和优化设计。利用高通量筛选发现多个新型Nampt抑制剂，对其中两个先导化合物开展结构优化研究，设计合成衍生物61个，发现高活性Nampt抑制剂MS7，对Nampt抑制活性达0.93 ± 0.29 nM。这部分工作进一步丰富了该化合物的构效关系，为Nampt抑制剂的深入研究奠定了基础。在本项目资助下，共发表SCI论文5篇，其中影响因子5分以上3篇，申请国家发明专利2项，授权1项。申请人入选上海市首批“青年科技英才扬帆计划”和上海市“晨光计划”。