TSH升高可导致氧化应激，但机制不详。线粒体氧化应激是导致细胞氧化应激的重要原因，活化的亲环素D可以加剧线粒体氧化应激。我们前期研究发现，TSH可以显著增加肝脏HepG2细胞的线粒体应激关键蛋白亲环素D(CypD)的表达。目前关于TSH对亲环素D的调控国内外尚无报道。本项目拟以TSH为研究对象，应用体内（基因敲除等小鼠模型）和体外（关键分子的质粒过表达等）相结合的技术手段，探讨TSH对肝细胞CypD的调控，以及TSHR-CypD传导通路信号通路在该过程中的作用及地位，阐明TSH对肝细胞线粒体氧化应激的影响以及分子机制。为深入研究TSH调控肝细胞氧化应激的病理生理作用奠定基础。

Elevated TSH induces oxidative stress，but the mechanism is still obscure. Mitochondrial oxidative stress leads to cell injury, and activated cyclophilin D(CypD) aggravates mitochondrial oxidative stress.Our researches demonstrate that TSH induces CypD expression in HepG2 cells. There is no report about the regulation of TSH and cyclophilin D in and abroad. We intend to use different animal models and plasmid transfected cells, to explore the regulation of cyclophilin D by TSH and the status of TSHR-CypD signaling pathway in this process , further to clarify the effect of TSH on hepatic oxidative stress. It does help to establish theoretical basis for further study on the pathophysiological role of TSH in regulating oxidative stress in liver.

背景：氧化应激相关性肝病与血清促甲状腺激素（TSH）水平升高有关，而线粒体是细胞氧化应激的主要来源。然而，TSH和肝脏线粒体应激/功能紊乱的关系和机制仍不明确。内容：TSH的功能主要是通过其受体（TSHR）介导，我们利用全身敲除TSHR小鼠（ Tshr-/-）和肝脏特异性敲除TSHR小鼠（LKO）来观察受体缺失对肝脏线粒体的影响。另外应用甲状腺特异性TSHR敲除小鼠并注射牛TSH的模型（TKO+bTSH），在体内模拟亚临床甲状腺功能减退症（SCH）患者，观察高TSH对肝脏线粒体的影响。并利用线粒体关键蛋白CypD的特异性抑制剂CsA，探讨TSH的作用机制。结果：体内外研究证实TSH可以通过抑制 lncRNA- AK044604、sirt1、sirt3的表达和活性，使得CypD乙酰化增加，肝脏线粒体应激加重,而CsA可以逆转TSH引起的损伤。AK044604过表达质粒和SIRT1激动剂的应用证实TSH通过lncRNA-AK044604/ SIRT1/SIRT3/CyPD信号通路，加重肝线粒体应激和功紊乱。意义：本研究证实了TSH诱导肝脏线粒体应激的机制，为亚甲减患者肝脏损伤的预防和治疗提供新的思路。