临床流行病学显示银屑病患者伴有肥胖的几率明显高于健康人群和其他皮肤病患者。瘦素作为脂肪分泌激素，为银屑病的独立危险因素。在中枢和外周的多种组织细胞中，长期高浓度瘦素刺激可引起细胞 胰岛素抵抗。银屑病患者表皮存在胰岛素抵抗现象，针对胰岛素抵抗的治疗可以缓解皮肤损害。但目前尚无瘦素对角质形成细胞胰岛素抵抗影响的研究。本项目拟通过角质形成细胞体外研究瘦素刺激对皮肤角质形成细胞胰岛素信号通路的作用及机制，并探究此效应对细胞分化、增殖、免疫活性等的影响。以阐释肥胖对银屑病病情的影响及机制，探究皮肤胰岛素抵抗作为银屑病治疗新靶点的可能。

Psoriasis is a chronic inflammatory disease associated with obesity. As derived from adipose, leptin may be the link between psoriasis and obesity. Chronic stimulation of leptin induces insulin resistance in many kinds of cells. Insulin resistance helps to understand the epidermal changes in psoriasis. However, it is not clear whether leptin can induce insulin resistance in epidermis. In this project, we plan to explore the effect of inslulin resistance by leptin on keratinocyte.

银屑病是皮肤科一种常见炎症性皮肤病。流行病学研究结果提示银屑病与肥胖、代谢综合征具有密切联系，但肥胖对银屑病病情和治疗的影响尚不明确，同时联系二者的分子机制尚未阐明。瘦素是脂肪细胞因子，同时具有促炎症作用，可能是联系肥胖与银屑病的关键分子。为研究瘦素对伴有肥胖的银屑病患者发病机制及治疗效果的影响，本课题通过采集伴有和不伴有代谢综合征的银屑病患者皮损组织以检测瘦素与胰岛素抵抗的相关性。随后研究表皮角质形成细胞系HaCaT的体外实验研究瘦素处理72小时对细胞胰岛素敏感性的影响，通过检测瘦素刺激对SOCS3和p-IRS-1(ser636)的表达的影响，并运用siRNA技术下调SOCS3表达量后瘦素对胰岛素敏感性的作用；检测瘦素和胰岛素共同作用对HaCaT细胞分化的影响；免疫组化染色检测合并代谢综合征与不伴代谢综合征银屑病患者及健康人表皮IRS-1丝氨酸636位点磷酸化水平和SOCS3水平。ELISA结果显示伴有代谢综合征的银屑病患者血清瘦素水平明显高于不伴有代谢综合征的银屑病患者（P＜0.05）。免疫组织化学染色结果显示伴有代谢综合征的银屑病患者表皮瘦素水平明显高于不伴有代谢综合征患者，H-score评分差异具有统计学意义（P＜0.05）。检测IRS1丝氨酸636位点、PKB丝氨酸473位点磷酸化水平表明瘦素刺激可以引起角质形成细胞胰岛素抵抗。q-PCR检测瘦素刺激SOCS3 mRNA水平升高，western-blot结果显示瘦素刺激SOCS3蛋白表达量升高。siRNA干扰技术下调SOCS3表达，瘦素刺激角质形成细胞形成胰岛素抵抗的反应减低。瘦素刺激与胰岛素共同刺激较胰岛素单独刺激K10的表达量下降。免疫组化检测p-IRS（ser636）、SOCS3的表达，H-score评分显示合并代谢综合征的银屑病患者患者皮损表皮p-IRS（ser636）、SOCS3水平高于单纯银屑病患者和健康人，差异具有统计学意义（P＜0.01）。最终阐明伴有肥胖、代谢综合征的银屑病患者具有更高瘦素水平，瘦素刺激可以引起表皮胰岛素抵抗，并引起角质形成细胞分化障碍。从分子水平阐释了肥胖对银屑病的病情的影响，为临床中此类患者的治疗提供了理论依据。