聚酮化合物是一类结构复杂、生物活性多样的天然产物，许多已经在医药或农业中应用，产生可观的社会经济效益。杰多霉素（jadomycin）是II型聚酮的代表，有典型的角蒽环芳香聚酮结构，其同系物有广谱的抑菌和抑瘤活性。杰多霉素生物合成中B环的氧化开环及氨基酸的引入过程是自然界中罕见的反应，目前机理还不明确；通过这个反应可以在杰多霉素骨架中引入几乎任何类型的氨基酸，形成一个潜在的衍生物库。本研究拟对杰多霉素后修饰氧化酶的功能进行深入分析，重点阐明B环的氧化开环机理。同时，通过在杰多霉素骨架中引入非天然氨基酸及不同的糖基化修饰，获得一系列新的同系物。大量制备这些新结构同系物，测试它们的抗肿瘤活性，确定杰多霉素结构与抗肿瘤活性之间的关系，以获得性质更佳的先导化合物。同时，以杰多霉素合成调控相关的若干调控基因为切入点，阐明合成调控的分子机理，为提高次级代谢产物产量及改造代谢途径，提供理论依据。

聚酮化合物是一大类具有多种生物活性的天然产物，也是微生物药物的重要来源之一。本项目以非典型角蒽环聚酮杰多霉素为研究对象，对其生物合成途径及其调控机制展开深入研究。发现JadH与其同源蛋白PgaE等发生功能分化，在典型角蒽环（PgaE）与非典型角蒽环（JadH）生物合成途径中催化不同的反应，生成不同的产物，是角蒽环聚酮结构多样性的重要原因之一。发现JadG催化B环氧化开环反应，形成杰多霉素的特殊骨架结构；来源于不同生物合成途径的JadG同源蛋白催化相同的底物dehydrorabelomycin发生开环反应，但是产物结构不同，并且与各自的生物合成终产物骨架对应，因此JadG及其同源蛋白催化的B环氧化开环反应是非典型角蒽环结构分化的关键节点。通过引入新糖基合成途径及变换氨基酸前体，合成一系列杰多霉素衍生物，并测试其生物活性。发现JadR*可以结合生物合成中间体dehydrorabelomycin与prejadomycin，并解除对JadY的阻遏作用，开启辅因子的合成，从而实现对杰多霉素生物合成的精细调节。发现天蓝色链霉菌中ScbR与ScbR2蛋白表达具有时序性，并且实现对群体感应信号的时序性调控。发现ScbR2是种间抗生素信号受体，可以感应其他链霉菌产生的角蒽环抗生素（如杰多霉素等），并诱导天蓝色链霉菌发生一系列表型变化。解析了ScbR2介导的抗生素信号调控网络，发现ScbR2作为全局性的调控蛋白，控制了天蓝色链霉菌各种生理过程，如初级代谢、次级代谢、营养利用和压力应激等，其中最主要的是对次级代谢的调控作用。这些研究结果不仅丰富了我们对于次级代谢生物合成及其调控过程的知识，也为提高抗生素生物合成的产量提供了新的思路与方法。