精神分裂症是一种严重的精神疾病，临床表现以阳性、阴性症状以及认知功能障碍为主。针对阳性症状目前有药物可得到部分控制，但针对阴性症状和认知障碍至今仍是一个没有解决的难题。alpha-7尼古丁乙酰胆碱受体是大脑胆碱神经系统的一个重要受体，其激动剂是改善精神分裂疾病患者认知障碍的潜在药物。本项目拟通过对alpha-7受体-激动剂的作用模式分析，并结合计算机辅助虚拟筛选进行新激动剂分子设计；化学合成新分子；通过同位素标记受体亲和实验、膜片钳电生理学研究以及动物模型评价等方法，在不同层次研究所合成化合物的生物学性质、受体选择性及分子机制等。本项目将综合药物设计、合成及生物活性评价策略，深入解析alpha-7受体-激动剂的作用模式，发展相关化合物的合成方法，建立稳定可靠的精神分裂症药物评价体系，阐明作用机制，解析构效关系，并获得安全、高效的靶向alpha-7受体的抗精神分裂症药物先导结构。

Schizophrenia is characterized by positive and negative symptoms and cognitive impairment. While positive symptoms are partially managed with current medications, cognitive deficits and negative symptoms still remain an unmet medical need. Alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) is an important part of the cholinergic nerve system in the brain. Agonists of alpha-7 nAChR are considered as the potential medicines for treatment of cognitive dysfunctions of Schizophrenia. In this project, novel alpha-7 nAChR agonists will be designed based on the analysis of the binding mode of alpha-7 nAChR and known agonist and combined with computer-aided virtual screening. Chemical syntheses will be performed to get the designed molecules. The biological behaviors, receptor selectivity, and molecular mechanism of the obtained compounds will be investigated in different levels, which including isotope labeled receptor affinity analysis, physiological studies using patch clamp, and treatment on the animal model of Schizophrenia, etc. This projects will integrate the strategies of drug design, chemical synthesis, and biological investigation to study the interaction of receptor-agonist, develop the methodology of chemical synthesis, setup a reliable and stable platform for evaluating anti-Schizophrenia agents, clarify the molecular mechanism and structure-activity relationship. A couple of alpha-7 nAChR-targeted novel anti-Schizophrenia lead compounds will be developed through the implementation of this project.

精神分裂症是一种严重的精神疾病，临床表现以阳性、阴性症状以及认知功能障碍为主。针对阳性症状目前有药物可得到部分控制，但针对阴性症状和认知障碍至今仍是一个没有解决的难题。7尼古丁乙酰胆碱受体（简称7受体）是大脑胆碱神经系统的一个重要受体，其激动剂被认为是改善精神分裂疾病患者认知障碍的潜在药物。本项目通过对7受体-激动剂的作用模式分析，并结合计算机辅助虚拟筛选进行新激动剂分子设计；发展合成方法实施新分子的化学合成；采用膜片钳电生理学研究以及动物模型评价等方法，在不同层次考察了所合成化合物的生物学性质、受体选择性及作用机制，并对优选化合物的成药性进行了评价。主要成果包括：1）设计并合成了两大系列化合物200多个，发现了多数化合物具有激动活性，其中活性最强化合物EC50= 1.8uM，效价达64%，远高于阳性化合物EVP-6124；同时系统考察了构效关系。2）对优选化合物的作用机制研究表明，化合物对受体亚型a4b2及a3b4没有激动作用，表现出对7受体的选择性，同时化合物对5-HT3A具有拮抗作用；研究还发现，在PC12细胞中，化合物可以增强ERK的磷酸化，预示化合物在增强学习与记忆方面的潜在应用价值。3）对2个激动活性较好的优选化合物进行了急性毒性试验、豚鼠心电影响试验及药代动力学性质评价。急毒试验结果显示，优选化合物均属于低毒化合物；药代考察发现化合物较容易被代谢，结构还有较大的优化空间。4）为了使计算机虚拟筛选所获得的化合物具有结构多样性，对虚拟筛选方法策略进行了优化。项目执行期间共发表论文8篇，申请或获得中国发明专利2项，毕业博士/硕士研究生7名。全面完成了项目预定的研究计划。