泛素-26S蛋白酶体是人体内蛋白质降解的主要执行者，参与了人体内许多生理过程。很多疾病的发生都与泛素-26S蛋白酶体功能的异常直接相关。目前针对泛素-26S蛋白酶体的药物主要靶标是26S蛋白酶体本身，通常具有很大的副作用。为了减轻副作用、提高疗效，通过抑制去泛素化酶（DUBs）来调节泛素-26S蛋白酶体功能的概念逐渐被科学家们所接受。研究发现一种小分子化合物IU1可能通过抑制一种去泛素化酶USP14进而激活26S蛋白酶体，对神经退行性等疾病具有潜在的治疗作用，但具体的分子机制还不清楚。本研究拟通过解析小分子化合物IU1同USP14复合物晶体结构，阐明IU1激活泛素-26S蛋白酶体的分子机制；进而根据晶体结构设计和优化针对USP14的特异性前导药物，为神经退行性等疾病的治疗开辟新的途径。

泛素-26S蛋白酶体是人体内蛋白质降解的主要执行者，参与了人体内许多生理过程。很多疾病的发生都与泛素-26S蛋白酶体功能的异常直接相关。目前针对泛素-26S蛋白酶体的药物主要靶标是26S蛋白酶体本身，通常具有很大的副作用。为了减轻副作用、提高疗效，科学家们逐渐把药物靶点从26S蛋白酶体本身转移到其上游调控蛋白去泛素化酶（DUBs）上来。人体中共含有98个DUBs，分别参与了绝大多数生理过程。研究显示，它们的活性中心均由Cys构成，而且它们在活性中心区域的空间结构非常保守，暗示根据活性中心区域设计的小分子抑制剂通常不会具备特异性，严重的阻碍了针对DUBs的特异性抑制剂的开发应用。研究发现一种小分子化合物IU1可能通过特异性抑制一种去泛素化酶USP14而不是其他DUBs，对神经退行性等疾病具有潜在的治疗作用，但具体的分子机制还不清楚。结合结构生物学与生物化学等手段研究，本项目：1. 通过解析小分子化合物IU1同USP14复合物的高分辨晶体结构，首次从原子水平上阐明IU1是通过结合在泛素底物进入USP14活性中心的入口而阻挡了USP14对泛素底物的加工；2. 首次在DUBs中发现了可用于特异性抑制的别构位点，使得通过针对该位点设计出更具特异性的小分子前导药物成为可能；3. 根据晶体结构设计和优化出1种对USP14具有更高特异性抑制活性的小分子抑制剂。