申请者20年来一直从事微生物活性代谢产物研究，发表了80多篇论文，获得国际授权专利12项。在美国工作10年主要研究微生物药物的靶标和作用机制，2004年回国近5年发表SCI论文34篇，其中通讯作者或第一作者论文28篇，SCI影响因子86.5，单篇最高被引69次，建立抗菌（主要是耐药真菌和结核分支杆菌）筛选模型，从自主构建的我国南海海洋微生物代谢产物库中高通量筛选快速找到新菌和活性新化合物克服病原株和耐药株的致病性(COM和NPR特邀综述，PNAS论文2007)。自主研发协同抗真菌药物筛选技术并获国际专利授权，筛选出白僵菌素并在免疫抑制小鼠模型上效果显著。由此筛选到的小檗碱具有逆转白念菌耐药泵的作用并揭示了新的抗真菌耐药性分子机制。通过精确调控活性物质的生物合成关键基因（PNAS论文2010），达到高效高产，为进一步研究其作用机制和药物发现提供基础。

真菌感染是人类第三大感染性疾病,严重威胁着我们的健康。临床一线抗真菌药种类十分有限,而且普遍的毒副作用都比较大,再则,不恰当的预防性使用甚至滥用这些抗生素,引起了很严峻的病原菌多药耐药问题,使得临床真菌感染治疗失败的风险大大增加。临床上应对病原菌耐药问题的传统手段是增加剂量或者寻找另一种单一靶点的替代药物,而病原菌耐药的发生速度要远远大于新药的开发速度,导致我们陷入了耐药,加大剂量,寻找替代药物,再次耐药,再寻找替代药物的怪圈。我们从自主构建的南海海洋微生物菌种库及其代谢产物库中，利用微生物系统分类学手段及高通量筛选技术快速找到新的微生物菌种和新的活性化合物来克服病原菌及耐药菌的感染及致病性（COM 和 NPR 特邀综述,PNAS 论文 2007）。依据这一策略，成功获得一系列具备互动抗真菌活性的化合物。其中互动抗真菌活性化合物白僵菌素于唑类药物的药物组合在系统性真菌感染的小鼠模型上效果显著（PNAS 论文 2007）。传统中药小檗碱则具有逆转白色念珠菌多药耐药泵（Mdr1p）的功能，揭示一种新的抗真菌分子机制。另外，2015年诺贝尔奖明星药物“阿维菌素”在我们的模型中也显示了新颖的互动抗真菌活性。进而我们通过精确调控阿维菌素的生物合成的关键基因（PNAS 论文 2010），达到高效高产，并成功进行了产业化，为进一步研究其作用机制及药物研发提供基础。进而对小檗碱在白色念珠菌中逆转多药耐药泵Mdr1p的分子机理在三个层次上进行了详细研究：小檗碱天然敏感(对唑类药物耐受)的CaR菌株，对小檗碱天然耐受的CaS菌株，以及从CaR菌株出发经高浓度小檗碱抗性筛选得到的对小波碱耐受的CaM菌株进行了全基因组测序和分析，同时针对CaR和CaM还进行了RNA-seq转录组的分析，结合前期的Microarray分析结果，锁定小檗碱可能的作用靶位点是白色念珠菌线粒体复合物I(Mitochondria Complex I)。同时利用课题主持人建立的互动筛选模型从天然产物库中筛选到了大量的互动抗真菌活性物质，对其中一个活性物质白僵菌素和伊曲康唑互动活性进行了体内体外药效学评价，另一个活性物质fumitremorgen B中的过氧键的生物合成机制进行了研究。项目共发表文章6篇包括一篇和国外合作者共同发表的Nature论文，获得专利3件，培养博士生2人，硕士生1人。