在小鼠巨噬细胞中，IFN-γ诱导的自噬是抗结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）的有效机制。但是该机制在人巨噬细胞中的效率却非常低，具体原因目前还不是很清楚。越来越多的证据表明，当自噬被干扰后，那些激活自噬的相关因素会导致细胞死亡，并且该细胞死亡和Mtb毒性相关。前期研究表明Mtb能够破坏自噬过程，并且IFN-γ能够增强Mtb的毒性，因此我们提出自噬在介导IFN-γ增强Mtb毒性过程中起重要作用这一假说。为了验证该假说，本研究拟通过细胞和分子生物学技术探索自噬和Mtb毒性的关系、IFN-γ信号通路相关的自噬与Mtb毒性的关系以及Mtb如何通过IFN-γ诱导的自噬提高其毒性。本研究将揭示一个全新的机制，即在人巨噬细胞中自噬能增强Mtb毒性。该机制的成功探索将有助于开发基于靶向干预Mtb利用自噬过程的治疗结核病的新策略。

Autophagy induced by IFN-γ is an effective antimycobacterial mechanism against Mycobacterium tuberculosis (Mtb) in mouse macrophages, but the antimycobacterial activity of autophagy in human macrophages is much weaker for unclear reason. Emerging evidences indicate that conditions that serve to activate autophagy causes cell death when autophagic flux is interrupted, and such cell death is associated with Mtb virulence. Since our preliminary data indicate that Mtb can interrupt autophagic flux and that IFN-γcan promote Mtb virulence, we hypothesize that autophagy plays a key role in mediating the IFN-γthe function to promote Mtb virulence. To verify the hypothesis, we use cell biological and molecular approaches to determine the relationship between autophagic flux and Mtb virulence, to characterize the IFN-γ-induced signaling pathway that supports autophagy and Mtb virulence, and to investigate how Mtb can benefit from the IFN-γ-induced autophagy. Our current proposal suggests a previously unrecognized role for autophagy in supporting Mtb virulence in human macrophages and might help to develop novel therapeutic strategy based on targeting the ability of Mtb to exploit autophagy.

这项研究最初的目的是检验自噬诱导可以用来促进结核分枝杆菌对人巨噬细胞的毒力的假说。这个假设已经得到两个独立研究小组的实验证实。由于自噬是一种先天免疫反应，我们随后探讨了结核病患者先天性免疫细胞的反应 。我们使用流式细胞术对肺部病变，支气管肺泡灌洗和外周血进行单细胞分析。我们在肺部病变部位鉴定出丰富的天然免疫细胞，其中炎性细胞因子也被上调。这些细胞也被认为有诱导凝血的能力，这与过去的临床观察结果一致，并促使我们提出血管血栓形成在肺炎形成中的空化作用，作为我们目前的人结核模型。我们的生物信息学分析表明，肺结核特异性转录谱的主要变异是先天免疫细胞类型。在这个项目的支持下，我们开始意识到结核分枝杆菌的毒力与天然炎症反应上调的正相关。我们相信这认识可帮助我们找出潜在宿主导向治疗目标的基础上下调天然炎症反应。我们相信这种认识可帮助我们发现通过下调先天性炎症反应的宿主导向治疗靶点。