复发和转移是肺癌治疗失败的根本原因，而肺癌干细胞又是肺癌复发和转移的根源，目前还缺乏有效清除肺癌干细胞的方法。研究表明微环境中Tie2+单核细胞/巨噬细胞（TEMs）及内皮细胞在维持肺癌干细胞生存中发挥重要作用。鉴于国人接种麻疹疫苗后可获得长期保护性免疫，但迄今对是否可借助抗麻疹病毒的保护性免疫发挥特异性抗肿瘤效应知之甚少。我们的预实验采用拥有自主知识产权的Tie2靶向基因载体转运麻疹病毒血凝素H（MV-H）基因治疗Lewis肺癌荷瘤CD46转基因小鼠，发现肿瘤明显缩小，且再接种不能成瘤。因此，我们提出假说：靶向Tie2+的TEMs及内皮细胞MV-H基因治疗可激活抗麻疹免疫记忆系统发挥特异性抗肺癌作用。为此，我们用CD46转基因小鼠Lewis肺癌模型，从分子、细胞及整体水平探讨MV-H基因靶向肺癌干细胞微环境继而激活麻疹免疫记忆系统发挥清除肺癌干细胞作用，为防治肺癌复发和转移提供新的思路。

Recurrence and metastasis is the fundamental cause of lung cancer treatment failure, there is a lack of an effective solution. Studies have shown that lung cancer stem cells are the basic causes of recurrence and metastasis . Tie2 + monocytes / macrophages (TEMs) and endothelial cells in the microenvironment play an important role in maintaining stem cell survival. Our preliminary experiments with independent intellectual property rights Tie2 targeted gene vector transporter measles virus hemagglutinin H (MV-H) gene to treat Lewis lung tumor-bearing CD46 transgenic mice, we found that the tumor was significantly shrinked, and revaccination not into tumor, its mechanism of action is not clear. Therefore, we propose a hypothesis: MV-H gene therapy targeting Tie2 + TEMs and endothelial cells, activate the anti-measles immune memory system to play a specific anti-tumor effect. To this end, we used CD46 transgenic mice with Lewis lung cancer as model, to explore the MV-H gene targeting lung cancer stem cell microenvironment in turn play a specific anti-tumor effect of measles immunization memory system is activated from the molecular, cellular, and the overall level of active specific immunotherapy for tumors treatment provides a new way of thinking.

肺癌是当今世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。目前肺癌患者的预后仍不理想，其根本原因在于肿瘤复发和转移导致的治疗失败，而肺癌干细胞又是肺癌复发和转移的根源，迄今仍无有效的解决方法。因此，探索一种新的防治肺癌复发和转移的治疗方法尤为重要。鉴于国人接种麻疹疫苗后可获得长期保护性免疫，但迄今对是否可借助抗麻疹病毒的保护性免疫发挥特异性抗肿瘤效应知之甚 少。本项目主要研究内容包括：1）研究靶向性基因治疗对肺癌微环境的影响; 2）研究靶向MV-H基因治疗防治肺癌复发和转移的免疫学机制: a. 应用慢病毒基因载体转运麻疹病毒血凝素H（MV-H）基因至Lewis肺癌细胞构建稳定表达MV-H的肺癌细胞系；b. 麻疹减毒疫苗预防接种CD46转基因C57小鼠; c.稳定表达MV-H的Lewis细胞接种成瘤试验及其保护性免疫机制。3）研究是否可借助麻疹疫苗的保护性免疫体系发挥特异性抗肿瘤作用：a. 稳定表达MV-H的Lewis细胞接种CD46转基因C57小鼠; b. 麻疹减毒疫苗注射治疗试验及其机制研究；重要结果及关键数据：1）分离筛选到Lewis肺癌干细胞并进行鉴定；2）麻疹减毒疫苗预防接种CD46转基因C57小鼠产生保护性免疫，发现T记忆性干细胞及其杀伤稳定表达MV-H的Lewis细胞，从而预防该细胞再接种成瘤，而不表达MV-H Lewis 肺癌细胞可以成瘤 ；3）麻疹病毒减毒疫苗可治疗表达MV-H的 Lewis 肺癌。构建的携带MVH基因的条件增值腺病毒瘤内注射可激活抗麻疹病毒的T记忆性干细胞发挥特异性抗肺癌作用；4）在研究中逐渐发现Tie2作为免疫治疗靶点的局限性，适应肿瘤过继细胞免疫治疗的发展趋势，试图构建体内靶向CD8+T淋巴细胞的纳米非病毒基因载体。开拓了肿瘤特异性T记忆干细胞的抗肿瘤治疗领域及携带MV-H基因的条件增值腺病毒的研究。通过该项目研究，进一步发现麻疹病毒MV-H基因可作为有效的肿瘤治疗基因，阐明了抗肿瘤适应性免疫的产生，特别是肺癌特异性T记忆细胞是防治肺癌复发和转移的关键，为开发肺癌及其他肿瘤的治疗性疫苗提供了理论依据。