HIV-1与卡波氏肉瘤病毒（KSHV）共感染导致AIDS相关的卡波氏肉瘤（AIDS-KS）频繁发生。AIDS-KS预后差、治疗困难、往往在两年内死亡。我们前期的研究发现，HIV-1 Tat能够调控KSHV潜伏感染（J Virol，2007），增强KSHV Kaposin A和vIL-6致瘤（Neoplasia，2009；Oncogene，2013）。与Tat类似的HIV另一个可分泌、且易被体内多种细胞所摄取的蛋白- - Nef，是否有可能通过某种机制来调控KSHV另一致瘤蛋白K1诱导血管和肿瘤形成，从而参与AIDS-KS的发生？ 本研究的目的是证实Nef能够促进KSHV K1诱导血管生成和肿瘤形成；鉴定调控上述促进过程的关键信号通路；寻找调控上述促进过程的重要miRNAs，并阐明其作用机制。 研究结果有助于阐明AIDS-KS发病机理，为AIDS-KS治疗提供潜在的分子靶点。

Co-infection of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (KSHV) and human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) induces the frequent occurrence of AIDS-related Kaposi's sarcoma (AIDS-KS). AIDS-KS patients with poor prognosis and treatment difficulties usually die in two years after infection. We have previously showed that HIV-1 Tat regulated KSHV latency (J Virol，2007) and enhanced KSHV Kaposin A and vIL-6-induced tumorigenesis (Neoplasia，2009；Oncogene，2013；PLoS One，2013). Therefore, the working hypothesis of this project is that， similar to Tat, Nef, an early and secreted protein of HIV-1, can promote KSHV oncoprotein K1-mediated angiogenesis and tumorigenesis by some mechanisms. To test this hypothesis, we will perform the following specific aims: (1) To confirm that HIV-1 Nef can facilitate KSHV K1-induced angiogenesis and tumorigenesis; (2) To identify the key signaling pathways and important miRNAs, which regulate HIV-1 Nef to promote K1-induced angiogenesis and tumorigenesis. This study will help to further understand the interaction between HIV-1 and KSHV, to clarify the molecular mechanism of AIDS-KS pathogenesis, and provide the theoretical basis for the treatment of AIDS-KS from the perspective of signal pathway and miRNAs.

卡波氏肉瘤病毒（KSHV）感染导致艾滋患者中卡波氏肉瘤（KS）的频繁发生。课题组前期研究发现，艾滋病毒（HIV-1）Tat蛋白能增强KSHV Kaposin A和vIL-6的致瘤作用（Neoplasia，2009）。然而，与Tat类似的HIV另一个可分泌、且易被体内多种细胞所摄取的蛋白——Nef，是否有可能通过某种机制来调控KSHV另一致瘤蛋白K1诱导血管和肿瘤形成，目前并不清楚。本研究以稳定表达Nef蛋白或可溶性Nef蛋白处理的内皮细胞为对象，通过一系列体内外实验证实Nef蛋白能够增强K1诱导血管生成和肿瘤形成的能力。进一步研究发现，Nef蛋白能够在体内外协同K1抑制PTEN并活化AKT/mTOR信号通路。更为重要的是，当过表达PTEN或以mTOR化学抑制剂处理，均能在鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）和裸鼠模型上抑制Nef协同K1所诱导的血管生成和肿瘤形成。机制方面的研究显示，Nef和K1蛋白均能上调直接靶向PTEN的细胞miR-718的表达，而抑制细胞miR-718则能在CAM和裸鼠模型上阻碍Nef和K1协同诱导的血管生成和肿瘤形成，表明Nef蛋白通过上调靶向抑制PTEN的miR-718，活化AKT/mTOR通路，从而协同K1诱导血管生成和肿瘤形成。 总之，完成本项目后在SCI收录期刊上发表研究论文8篇，其中6篇影响因子为5.0以上，累计影响因子超过54，此外在本领域有影响的重要国际期刊（IF > 11）上发表特邀综述1篇；申请国家发明专利2项，其中1项已授权；6人次参加国际学术交流研讨会，其中5人次进行了大会发言；举办1次国内大型学术会议，参加人数105人；培养毕业了4名博士研究生和3名硕士研究生。