疟疾是一种很古老的传染性疾病，它伴随了人类的整个进化历史，生活在疟疾流行区内的人群持续地面对疟疾流行的威胁。长期生活在疟疾流行区内的人群经过长期的适应性选择，已经进化出一系列能应对疟原虫感染的生理机制。本项目将采用全基因组扫描以及利用覆盖全东亚地区人群的群体遗传学分析手段系统筛查东亚人群在遗传上发生的抗疟疾感染的遗传变异，并结合分子进化手段分析与抗疟相关的候选基因的进化历程；探讨疟疾对东亚人群的选择压力和选择时间，以及这些抗疟突变导致的功能效应及其抵抗疟疾的生理机制。同时，根据抗疟疾感染的遗传变异在人群中的分布格局，系统探讨东亚现代人应对疟疾感染的适应性进化模式。本研究将不仅有助于了解人群抵抗长期流行传染性疾病的遗传适应机制，并且将为设计抗疟疾感染药物提供重要的遗传学数据。

Malaria is an ancient and severe epidemic disease in human evolutionary history, and it has been a serious challenge to human populations settling in the malaria-epidemic regions. Under natural selection, human populations living with malaria had developed the ability of anti-malaria infection during the long course of evolution. In this project, we aim to detect the genetic mutations at the whole genome level in different East Asian populations. We will reconstruct the history of molecular evolution of genes involved in the genetic adaptation of anti-malaria, and evaluate the strength of natural selection caused by malaria infection and the timing of selection. Based on the distribution of the adaptive haplotypes, we intend to understand the functional consequence of the anti-malaria mutations occurred and selected in East Asian populations and their physiological mechanism. This study will not only shed light on the molecular mechanism of how human being develops genetic adaptation to long-term exposure to infectious diseases, but also it should provide valuable genetic data for anti-malaria drug design.

生活在疟疾流行区内的人群不断地面对疟疾流行的威胁，人群经过长期的适应性进化而选择出一系列能应对疟原虫感染的生理机制。本项目将利用群体遗传学的研究手段在全基因组水平系统筛查东亚人群在遗传上发生的对抗疟疾感染的遗传变异，并结合分子进化手段分析与抗疟相关的候选基因的进化历程；探讨疟疾对东亚人群的选择压力和选择时间，以及这些抗疟突变导致的功能效应及其抵抗疟疾的生理机制。经过一系列的人群之间全基因组水平的对比分析，我们从基因组中找到7个有自然选择信号并与抗疟疾相关的候选基因。通过对这几个候选基因的分子进化分析发现东亚人群在应对疟疾上除了在血红蛋白上改变红细胞的正常形态结构而打断疟原虫的生活周期外，还在免疫系统上的多个相关基因上发生了适应性的变异；结合群体遗传学手段和候选基因的分子进化分析还发现HBB上的两个亚基基因经过了两个独立的进化过程而形成抗疟疾的功能效应，同时也形成了两种独特的地中海贫血疾病，α珠蛋白基因发生了一次进化过程，而β珠蛋白基因在人群中发生了2次独立的进化过程。本研究将不仅有助于了解人群抵抗长期流行传染性疾病的遗传适应机制，并且将为设计抗疟疾感染药物提供重要的遗传学数据。