细胞是生命活动的最小单元，蛋白质是生命活动的主要执行者，蛋白质通过修饰与相互作用组装形成功能复合物，进而参与细胞有丝分裂、细胞坏死及凋亡等诸多重要过程的信号转导调控。为此，以化学小分子探针为手段系统阐明细胞可塑性调控所涉及的信号转导分子机理及指控动力学特征，对于理解生命活动的本质具有十分重要的意义。.从“细胞可塑性重要信号转导通路的功能调控规律”这一关键科学问题出发，我们组织集结了细胞可塑性研究的代表性力量与小分子探针发掘的技术优势，集成了具有特色的细胞可塑性化学生物学研究团队。我们将系统地解析细胞有丝分裂染色体运动调控的详尽信号转导机制，阐明细胞坏死与凋亡的信号转导节点并进一步了解细胞可塑性的表观调控规律。此次项目集成是细胞可塑性机制研究的迫切需要，同时集成式攻关可望为解析细胞可塑性调控信号转导通路的关键节点提供推动力。

A cell is a fundamental unit of life. Proteins are basic building blocks and regulators of diversified cellular processes in which proteins form functional complexes via protein-protein interaction and modifications to orchestrate events such as mitosis, necrosis and apoptosis etc. Thus, it is of great importance to understand the molecular mechanisms and spatiotemporal dynamics of functional protein complex assembly using small chemical probes. The organization of a cross-disciplinary team is based on the urgent need of cellular plasticity control and this top-town design of unique group force provides critical and timely input to prompt the molecular delineation of the aforementioned signaling cascades and hubs.

细胞是生命活动的最小单元，蛋白质是细胞活动的重要执行者。细胞可塑性调控在分子水平表现为动态的蛋白质作用网络。我们从“细胞可塑性重要信号转导通路的功能调控规律”这一关键科学问题出发，在解析细胞有丝分裂染色体运动信号转导机制、细胞命运抉择的信号转导节点与表观调控规律等方面取得了突出的成果。通过基于细胞表型的化学生物学筛选方法，姚雪彪课题组发掘了马达蛋白CENP-E的小分子抑制剂-syntelin（Cell Res. 2010）。以syntelin作为细胞有丝分裂信号转导机制解析探针，他们成功地揭示了CDK1-TIP60- Aurora B信号轴的级联正反馈机制 (Nat. Chem. Biol. 2016)。利用Mps1激酶小分子抑制剂reversine作为探针，姚雪彪课题组揭示了Mps1激酶在动点定位的分子动力学机制（PNAS 2015）。他们最新研究聚焦在Mps1分子构象改变调控有丝分裂细胞Mps1活性的时空动力学机制。雷晓光课题组利用菊科天然产物Ainsliadimer A(ANA)作为化学探针揭示了抑制IKK激酶活性阻止炎症反应的级联放大效应的新机制 (Nat. Comms. 2015)。ANA将为新型抗炎药的设计提供有效的模板。利用临床抗真菌老药为化学探针，李剑课题组发现萘替芬竞争性地抑制金葡菌的金黄色色素生物合成通路关键催化酶CrtN蛋白的功能。他们筛选出新的高效抑制剂，阻断金葡菌对小鼠的致病能力(Nat. Chem. Biol. 2016)。最新研究示mRNA参与调控细胞的可塑性。杨财广课题组利用非甾体抗炎药甲氯芬那酸作为化学探针揭示了FTO动态调控去甲基化m6A修饰的分子机制与结构基础（NAR 2015; JACS 2015）,为解析细胞可塑性表观调控规律奠定基础。蛋白质功能的时空动态性及多样性是调控细胞可塑性信号转导的分子基础。为了能够在活细胞水平评估化学探针分子对信号转导分子网络的调控作用，我们创建了在纳米分辨水平评估蛋白－蛋白相互作用的荧光探针：互补式荧光激发蛋白(MBoC 2014), 为详尽解析化学探针分子对信号转导分子网络的精准调控提供有效技术支撑。总之，此次集成式攻关取得了预期的效果。部分精彩协作集成成果在修改付梓之中。相信重大研究计划的成功实施将推动我国化学生物学研究的发展与新药创制蓝图的实现。