类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA) 在疾病发展和治疗过程中容易诱发骨质疏松。RA诱发骨质疏松的机制尚未明确。最新的研究显示，Wnt通路和IL-17在骨和关节重建中起重要作用，可能是防治RA诱发骨质疏松的新靶点。目前除外一些作用于Wnt通路靶基因的抗体外，还没有发现Wnt通路和IL-17的靶向有效药物。本课题组前期实验发现丹参水溶性有效成分促进骨形成，对糖皮质激素和RA等诱发大鼠骨质疏松有防治作用，其作用机制可能是抑制DKK-1，激活Wnt通路。本研究在已建立RA诱发大鼠骨质疏松模型的基础上，以Wnt通路和IL-17为靶点，用骨形态计量学、μCT、Western blot等技术探讨RA诱发骨质疏松的机制，并探讨丹参水溶性有效成分丹参多酚酸盐的作用及作用机制，为寻找RA诱发骨质疏松的防治药物提供新的思路和方法，并为开发丹参多酚酸盐的新用途提供实验依据。

It is easy for rheumatoid arthritis(RA) to induce osteoporosis during its development and treatment. The mechanism of how RA induces osteoporosis is not yet clear. The latest data suggest that Wingless(Wnt) pathway and interleukin-17(IL-17) play an important role in bone and joint remodeling, indicating that the regulation of Wnt pathway and IL-17 may be appropriate targets in the treatment of osteoporosis induced by RA. Effective drugs targeting the Wnt pathway and IL-17 have not been found, except for some antibodies of Wnt pathway target genes. Our prievious experiments suggest that the water-soluable fraction of Salvia Mihiorrhiza could stimulate bone formation, and have preventive effects on osteoporosis induced by glucocorticoids or RA in rats. And the mechanism might be that it could inhibit DKK-1 and activate the Wnt pathway. Based on the established rat model of osteoporosis induced by RA, and taking Wnt pathway and IL-17 as the targets, this study uses bone histomorphometry, Micro-CT and Western blot to investigate the mechanism of osteoporosis induced by RA, and the preventive effect of Salvianolate, the water-soluable fraction of Salvia Mihiorrhiza. The results of this study would provide a new way to explore preventive drugs for osteoporosis induced by RA and provide experimental basis for the new uses of Salvianolate.

(1) 利用Ⅱ型胶原诱导性关节炎(CIA)建立类风湿性关节炎(RA)致骨质疏松的大鼠模型，初步探讨RA致骨质疏松的特点及作用机制。结果发现，RA并发全身性骨质疏松，而且随着RA发病时间的延长，大鼠发生的骨质疏松越严重。其机制可能与上调DKK-1及调控RANK/RANKL/OPG信号通路有关。该部分的结果发表了相关论著及撰写了研究生毕业论文。(2) 利用CIA建立RA致骨质疏松大鼠模型，探讨丹参多酚酸盐单用及联用泼尼松的作用及其作用机制。结果发现，RA导致骨质疏松的机制与Wnt信号通路和IL-17有关。丹参多酚酸盐单用部分延缓RA大鼠腰椎松质骨的丢失，但不能完全阻止全身性骨质疏松的发生，其作用机制与激活Wnt通路和抑制IL-17无关，可能与调控RANKL/RANK/OPG信号通路有关。丹参多酚酸盐联用泼尼松可延缓RA大鼠胫骨上段和腰椎松质骨的丢失，作用效果比单独用药好，其作用机制可能与调控RANKL/RANK/OPG信号通路有关。该部分的结果撰写了研究生毕业论文。(3) 建立RA致骨质疏松大鼠模型，探讨丹参素单用及联用泼尼松的防治作用。结果发现，丹参素单用部分延缓RA大鼠腰椎松质骨的丢失，但不能完全阻止RA所致骨丢失。丹参素联用泼尼松治疗，不但明显降低RA大鼠踝关节破坏程度，而且明显延缓胫骨和腰椎松质骨的骨丢失，作用效果比单独用药好。该部分的结果撰写了研究生毕业论文。(4) 建立RA致骨质疏松大鼠模型，探讨不同剂量泼尼松的作用及其作用机制。结果发现，小剂量泼尼松可减轻RA大鼠踝关节以及腰椎骨微结构破坏，其作用机制可能与上调β-catenin有关。中、高剂量泼尼松明显减轻RA大鼠踝关节和腰椎骨微结构破坏程度，其作用机制可能与抑制IL-17和下调sclerostin有关。该部分的结果发表了相关论著及撰写了研究生毕业论文。(5) 建立RA致骨质疏松大鼠模型，探讨小剂量泼尼松联用甲氨蝶呤的作用及作用机制。结果发现，小剂量泼尼松联用甲氨蝶呤治疗，明显改善RA大鼠踝关节破坏，延缓股骨和腰椎的骨丢失。联合用药组的治疗效果优于单独给药组。其作用机制与激活Wnt信号通路和抑制IL-17有关。该部分的结果撰写了研究生毕业论文。