先天性心脏病(CHD)的遗传和环境病因及其发病机制是出生缺陷流行病学研究的热点。本课题采用病例-对照家系及简单病例对照设计，探讨候选基因突变、单核苷酸多态（SNP）、环境因素和非综合征CHD的关系。主要内容1）：基因突变及SNP关联研究：从胚胎心脏发育基因及叶酸代谢基因中确定候选基因及SNP标记，基于基因通路开展突变检测和SNP关联研究，分析基因型及单倍体型风险、探讨基因-基因交互作用；2）基因-环境交互作用研究：在病例-对照家系研究中，问卷调查母亲孕前及孕期环境暴露因素情况，应用Logistic回归模型探讨基因突变、SNP、影响机体叶酸代谢的环境因素的独立效应和基因-环境交互作用。研究结果可进一步揭示CHD的分子病因，为疾病早期预防提供依据。

The genetic and environmental factors contributing to congenital heart defects(CHD), and their pathogenesis are hot topics in the epidemiological studies for birth defects. One family-based case-control study and another simple case-control study will be used to investigate the relationship between gene mutations, single nucleotide polymorphisms(SNP), environmental factors and the risk of nonsyndromic CHD. The main contents are as follows：1)Gene mutation screening and SNP association study: Mutation screening and SNP genotyping will be carried out in selected candidate genes implicated in fetal heart development and folate-related metabolism. Then geneotype and haplotype risks for CHD, and gene-gene interaction will be explored with pathway-based strategy. 2) Gene-environment interaction study: In case-control family study,information of maternal environmental exposures before and during pregnancy will be collected through questionnaire survey. Data from above studies will be incorporated into logistic regression models to evaluate the gene-enviroment interaction, the independent and combined effects of interested factors on CHD risk, including mutations, SNPs and folate-metabolism-related environmental exposures. The results of our studies will be of great value to the molecular pathogenetic understanding and prevention of CHD.

背景：先天性心脏缺陷是我国首位高发畸形，多数为非综合征心脏病，其确切病因及发病机制尚不清楚。本研究采用病例-对照家系及一般病例对照设计，探讨候选基因单核苷酸多态（SNP）、环境因素和NsCHD 的关系。方法：流行病学问卷数据和生物标本来源于在研的以医院为基础的孕妇出生队列。采用SNPscan技术检测了61个候选基因的132个SNP位点的基因型。传递不平衡检验（TDT）用于分析家系病例对照研究数据。多因素非条件Logistic回归模型用于分析病例对照数据及探索基因-环境交互效应。结果：1）基于一般病例对照研究数据的多元Logistic回归分析发现，妇女围受孕期服用叶酸降低胎儿NsCHD风险（OR=0.72，95%CI：0.57-0.91），而孕妇孕早期暴露于香烟烟雾（OR=1.39，95%CI：1.20-1.60）、噪音（OR=1.25，95%CI：1.01，1.54）、甲醛（OR=1.81，95%CI：1.22-2.69）增加NsCHD风险。2）基于家系病例对照研究数据的分析发现，母亲MTHFR基因rs4846049位点的T等位基因、rs1801131位点的G等位基因、CBS基因rs234713位点的A等位基因、rs234715位点的T等位基因与NsCHD风险增加有关；胎儿MTR基因rs1770449位点的C等位基因、rs1050993位点的A等位基因与CHDs发生风险的增加有关。3）TDT检验结果显示，胎儿MTR基因rs1770449和rs1050993位点、TBX5基因rs797950位点、MIR499A rs3746444位点的基因多态与NsCHD风险相关联。4）调整混杂因素后，Logistic 回归分析发现胎儿MTR rs1770449 位点CT/CC、rs1050993位点AG/AA基因型与母亲规范服用叶酸之间存在负交互效应；胎儿MTHFR rs2274976位点TC/TT、 MTRR rs1532268位点 TC/TT、MTHFS rs9635381位点GA/GG、SHMT1 rs1979277位点AG/AA基因型分别与母亲香烟烟雾暴露存在正交互作用。结论：围受孕期增补叶酸是胎儿NsCHD的保护因素，孕早期暴露于香烟烟雾、噪音、甲醛等是危险因素。本研究发现的关联关系和基因-环境交互效应提示在疾病预防中应综合考虑环境暴露和遗传易感性的影响。