智力障碍是一类严重危害儿童和青少年身心健康的认知功能障碍疾病。严重智力障碍主要由遗传因素造成，而由单基因突变引起的雷特综合症是导致女性智力障碍的主要病因之一。遗传学分析发现雷特综合症主要由位于X染色体的MECP2和CDKL5基因突变所致。以往的研究工作已经证实MeCP2 和CDKL5对于脑发育起着关键作用，但对于这两个重要分子如何受到调控而促进情感和认知功能发育知之甚少。蛋白的翻译后修饰是生物体内控制蛋白活性的重要机制，我们拟通过研究体内MeCP2甲基化修饰和CDKL5磷酸化修饰来阐明MeCP2和CDKL5的活性如何受到精确的调节并促进神经元形态和功能发育，环路的形成以及认知功能的产生，并从中了解雷特综合症认知功能发生紊乱的分子和神经环路机制。我们预期本研究对深入了解记忆的分子细胞和神经环路机制具有重要的基础意义，同时也能为此类脑疾病的诊断、预防和治疗提供科学依据和新的思路。

Mental Retardation is a cognitive dysfunction affecting the mental health of children and adolescents. Severe form of mental retardation is mainly caused by genetic factors. Rett syndrome which is caused by single gene mutations is the second most common cause of mental retardation in girls. Mutations in the X-linked gene MECP2 or CDKL5 have been identified in Rett syndrome patients. Extensive studies have shown that both MeCP2 and CDKL5 play key roles in brain development. However, little is known about their regulatory mechanisms and how they contribute to cognitive function. Post-translational modification is an important mechanism for protein regulation. Here we propose to study the roles of MeCP2 methylation and CDKL5 phosphorylation in the regulation of their protein activity and their functions in neuronal morphogenesis, circuit formation and the development of cognitive function. Our research based on the function of mental retardation-associated genes might shed light on the molecular and circuitry mechanisms of emotion and memory, and may provide insights into the pathogenesis of Rett syndrome, which is expected to promote the development of new strategies for diagnosis, prevention, and treatment of Rett syndrome related brain diseases.

CDKL5是一个位于X染色体短臂端，编码丝氨酸-苏氨酸的激酶。X染色体上基因异常被认为与智力障碍的发生相关。2003年在婴儿痉挛患者中发现了CDKL5突变，初步建立了CDKL5突变和疾病的关系。随后一年的时间里，越来越多的临床研究（至少有两个家族性的）显示CDKL5在具有早发癫痫特征的Rett-syndrome中常见。自2004年基因诊断以来，已在超过200个病人身上发现该基因的突变。这些突变包括插入，缺失，易位，无义突变和错义突变，大部分都集中在催化结构域，影响其催化功能。一些临床上基因-表型相关性分析发现位于N端催化结构域的突变会导致更为严重的临床表型。这些研究说明，CDKL5的激酶活性对于大脑正常功能的行使具有重要意义。 我们的研究工作主要集中在对其激酶功能的探索研究。我们希望通过对CDKL5这一蛋白激酶的调控以及底物的寻找两方面来阐述CDKL5在神经系统中的功能。 MeCP2基因的突变可以导致Rett综合症和自闭症。MeCP2蛋白上存在包括磷酸化，sumo化，甲基化等众多修饰，其中某些修饰已被验证会影响MeCP2的功能。我们发现了Setd7可以单甲基化MeCP2的K347位点，该位点的甲基化并不影响MeCP2的定位和表达。我们构建了MeCP2甲基化点突变的小鼠，使得该位点无法被甲基化，我们对该模型鼠初步进行了运动，学习与记忆，焦虑等相关的行为学筛查，未发现显著差异。对下丘脑区域的mRNA进行表达谱的比较分析，并未发现有显著差异的基因。我们通过体内的Co-IP实验结合质谱，发现了一些和甲基化的MeCP2相结合的蛋白，并在体内和体外的系统中得到了验证。其中的某些蛋白和甲基化的MeCP2的结合可能具有一定的特异性。