肾小球高滤过及诱导产生的肾内低氧状态是肾功能进行性恶化的重要机制。前期研究发现高灌注导致的周向心力拉伸和应切力造成血管内皮细胞损伤，然而肾脏自我调节血流动力的特征提示肾小球内皮细胞有不同于其他血管内皮细胞的调节机制。同期研究发现p66Shc蛋白直接参与氧自由基和过氧化物在细胞内的产生, 沉默p66Shc蛋白被认为是抗氧化剂的替代治疗。本课题将通过配对研究（同一个体来源的肾动脉和肾脏），比较肾脏高灌注状态对肾脏动脉内皮细胞和肾小球内皮细胞的不同影响。通过knockout和siRNA等技术，探索高灌注状态下p66Shc蛋白在内皮细胞损伤进程中的作用和参与的信号通路。本工作将通过论证氧化应激关键蛋白p66Shc蛋白在内皮细胞损伤过程中的重要作用，研究改善内皮细胞功能、延缓肾功能损伤的方案，为临床治疗方法的改善和创新提供重要的科研依据。

Chronic kidney disease is a major health challenge. Hyperfiltration of the remaining nephrons plays a key role for progressive changes of chronic kidney disease. Although glomerular filtration is affected by renal artery pressure, this relationship is not linear across the range of physiologic blood pressures. Autoregulation of glomerular filtration suggests that glomerular endothelial cells act differently from vascular endothelial cells. Therefore, two animal models, ex vivo hyper-fusion induced glomerular hyperfiltration and 5/6 nephrectomy model, will be used in the present study. p66Shc adaptor protein is an oxidative stress-related protein. Previous studies have shown that genetic deletion of p66Shc protein protects mice against atherosclerosis, hyperglycemia-induced, or age-related endothelial dysfunction and oxidative stress. Thus, special attention will be focused on the role of p66Shc for glomerular endothelial cells dysfunction. p66Shc-/- mouse and small interfering RNA technique (in vivo knockdown and in vitro silencing) will be applied in the present study to elucidate the underlying mechanism.

肾小球高滤过及其诱导产生的肾内低氧状态是肾功能进行性恶化的重要机制。本课题通过建立5/6肾大部切除模型模拟肾脏高灌注病理改变。在损伤模型中，小鼠的各项生理指标和肾功能与对照组没有明显差异，但是多个氧化还原蛋白在残余肾小球上的表达有明显改变；说明肾脏高灌注对肾小球及肾小球内皮细胞有直接的影响。同时发现氧化应激关键蛋白p66Shc蛋白在损伤模型中有明显升高，说明p66Shc蛋白参与肾脏高灌注对肾小球及内皮细胞的损伤。值得指出，有多个免疫蛋白指标（MICA，MHC II等）在5/6肾大部切除模型的肾小球上都有明显升高，提示血液动力学改变可直接增加肾脏/肾小球的免疫原性。这一结果为各种免疫性肾病和肾移植排异治疗提供了全新的视角。结合上述结果，后续课题将通过研究氧化应激关键蛋白p66Shc蛋白在肾脏高灌注过程中的重要作用，探索肾脏高灌注损伤对肾脏免疫原性改变的影响及机制，以期为各种免疫性肾病和肾移植排异的临床治疗提供新的科研依据。