防治心室重构可降低心血管死亡。葛根的主要活性成分葛根素可抑制心肌肥厚，其作用机制尚不明确。我们的研究发现催化葛根素代谢的主要酶与17β-雌二醇（E2）Ⅱ相代谢的主要酶相同，均为UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A1，且葛根素可明显抑制E2在肝微粒体的代谢，E2可抑制心室重构，因此，我们推测葛根素在直接药理作用的基础上还可通过影响E2在体内的代谢进而通过E2发挥抑制心室重构的作用。本项目拟从药物与机体代谢相互作用及其机制入手，在微粒体、细胞、心室重构大鼠模型不同层面观察葛根素对E2代谢的影响，并研究葛根素对E2的Ⅱ相代谢酶UGT1A1活性及其转录因子AhR、PXR、CAR、Nrf2表达的调节作用，以阐明葛根素抑制心室重构作用与E2及其受体的关系以及对UGT1A1活性的调控作用，揭示葛根素抑制心室重构的新靶点，并为其它含植物雌激素中药的药理作用机制及其与机体的相互作用方式的研究提供新思路。

It is important to prevent and treat left ventricular remodelling, which can reduce mortality of cardiovascular death. We and other researchers have found that puerarin could inhibit cardiomyocyte hypertrophy and left ventricular hypertrophy, but its mechanism has not been uncertain. Our previous study had revealed that UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 is the principal enzyme responsible for puerarin metabolism in human liver and intestine microsomes. Interestingly, UGT1A1 also catalyze 17-β estradiol (E2) to form inactive metabolize in vivo and vitro. Our study also found that puerarin decreased the formation of inactive metabolite of E2 significantly, and vice versa. It has been confirmed that E2 can inhibit cardial hypertophy and left ventricular remodeling. Consequently, we speculate that puerarin not only can inhibit myocardial hypertrophy directly, but also could inhibit the metabolism of E2, then exert pharmacologic effects by E2 indirectly. Base on the point of drugs metabolic interaction, the present study will investigate the impact of puerarin on the metabolism of E2 and its metabolic enzyme--UGT1A1, we will study the mechanism which puerarin regulate the activity and expression of UGT1A1 and transcription factor AhR,PXR,CAR,Nrf2,and reveal the relation of puearin inhibiting myocardial hypertrophy and left ventricular remodeling and E2 and its receptors. This study will elucidate the mechanism inhibiting myocardial hypertrophy and ventricular remodeling of puerarin, and it will provide a new research idea on the therapeutic effects of phytoestrogens and their metabolic interaction with the human body.

葛根素是中药葛根中的主要活性成分。葛根素有多种药理作用，包括改善微循环、抗氧化、改善胰岛素抵抗、抗血小板等，常用于治疗高血压、脑供血不足、心肌缺血、糖尿病以及动脉粥样硬化等的治疗。但葛根素的溶解度很低，静脉注射用药，可能导致血管内溶血等严重不良反应。葛根素的严重不良反应可能限制葛根素的临床应用。研究表明，葛根素可抑制心肌肥厚。本项目以大鼠腹主动脉缩窄致心肌肥厚为模型，研究葛根素抑制心肌肥厚以及葛根素代谢的机制。研究结果发现，葛根素（50 mg/kg/d）可显著抑制腹主动脉缩窄导致的心肌肥厚，葛根素可增加心肌组织中Nrf2的表达，降低Keap1的表达，同时，葛根素可促进Nrf2的核转位，并上调Nrf2的下游抗氧化蛋白HO-1、GSTP1、Nqo-1等的表达。在血管紧张素II诱导的乳鼠心肌细胞肥大模型中，葛根素有类似的效应。葛根素能促进肥大心肌及心肌细胞表达葛根素代谢酶UGT1A1、UGT1A9，而Nrf2 siRNA可消弱葛根素对UGT1A1、UGT1A9表达的上调作用。染色质免疫沉淀-qPCR结果证实，葛根素能促进Nrf2与UGT1A1、UGT1A9启动子区域的结合。因此，Nrf2是抑制心肌肥厚、上调代谢酶UGT1A1、UGT1A9的重要的调节因子。UGT1A1、UGT1A9是葛根素的主要代谢酶，能催化葛根素转化为代谢产物葛根素-7-O-葡萄糖醛酸苷。我们的研究证实后者有类似葛根素的抗氧化和抑制心肌细胞肥大的作用。本研究的结果显示，葛根素在抑制心肌肥厚的同时，上调其自身代谢酶的表达，促进其转化为水溶性的代谢产物，减少其不良反应，但可能并不明显消弱其抑制心肌肥厚的药理作用。因此，葛根素以及Nrf2介导的UGT1A1、UGT1A9自身调节环路对减少葛根素的不良反应并维持其药理作用发挥一定的作用。