硫还原蛋白结合蛋白（Thioredoxin interacting protein; Txnip）是一个多功能蛋白，其基因异常与众多疾病相关。例如，Txnip基因 在II类糖尿病者外围组织表达过高,而与其作为抑癌基因相对应的是在很多肿瘤细胞中低或不表达；在小鼠模型中，Txnip 基因的失活导致低血糖症，高血脂症和极高的肝癌罹患率。以上这些表现与Txnip蛋白能够抑制外围组织葡萄糖吸收，增加肝脏葡萄糖异生，扼制细胞分裂以及弱化硫还原蛋白导致氧化胁迫（oxidative stress）有关。我们发现Txnip 基因的表达不仅严格地依赖葡萄糖，并且受其他代谢因子诸如含腺苷分子，氧化磷酸化抑制物以及抗糖尿病药二甲基胍（metformin）的调控；拟进一步揭示Txnip 基因表达受这些代谢因子调控的详尽分子机制进而探究Txnip的功能，旨在为干预糖代谢异常相关疾病（包括肿瘤）提供理论指导。

Thioredoxin Interacting Protein (Txnip) is an important regulator of cellular glucose and fatty acid metabolism and of cellular redox state. Exemplified in human and murine studies, Txnip is implicated in diseases such as diabetes and cancer. In humans, the expression of the Txnip gene is frequently up-regulated in (pre-)diabetic subjects and down-regulated in a variety of cancers; mice lacking Txnip exhibit fasting hypoglycemia and hyperlipidemia and dramatically increased incidence in hepatocellular carcinoma. Txnip functions by inhibiting peripheral glucose uptake and utilization and promoting hepatic gluconeogenesis as well as by inhibiting cell proliferation and inactivating thioredoxin, leading to increased oxidative stress. Altering Txnip expression has been suggested as a promising therapeutic approach in both diabetes and cancer. At the transcriptional level, Txnip expression is dependent upon glucose and highly regulated by other physiological and pharmacological stimuli; we have recently made a number of important discoveries suggesting ways of manipulating Txnip expression. Thus, we showed that Txnip mRNA expression is negatively regulated by glycolytic flux and stimulated by adenosine-containing compounds. We have also found that the widely used antidiabetic drug metformin markedly inhibits Txnip expression. We propose that this effect is important in its mechanism of action. The goal of the proposed project is hence to characterize molecular details regarding how glycolysis, metformin and adenosine-containing compounds regulate Txnip expression. To this end, we are planning to use a variety of complementary approaches comprising in vitro and cell signaling studies to identify glycolytic intermediate(s) responsible for glucose-induced Txnip expression and to delineate the underlying mechanism. We are also proposing studies to elucidate how metformin and adenosine-containing compounds regulate Txnip expression on a molecular level, with a goal of identifying novel therapeutic targets towards inhibiting or up-regulating Txnip expression in diabetes and cancer, respectively.

Txnip的全称是thioredoxin interacting protein, 即起先是作为硫还原蛋白结合蛋白被发现的。硫还原蛋白与Txnip一起在细胞内对控制NADPH 与NADP+ 的相对的量起重要作用；后来发现Txnip是一个多功能蛋白：在调节细胞的糖类和脂类代谢，细胞周期，细胞凋亡，细胞的氧化还原状态和作为抗癌蛋白中起作用。Txnip的表达呈现一个精致的负反馈环 (negative feedback loop)：葡萄糖通过葡萄糖转运体 (glucose transporter) 到细胞内后进入糖酵解（glycolysis）过程；其中一些糖酵解中间产物如6-磷酸葡萄糖 (G-6-P) 直接或间接地（机制尚不清楚）激活一个转录因子复合体Mondo/MLX；激活的Mondo/MLX从细胞浆进入到细胞核与Txnip基因启动子上的碳水化合物感应元（Carbohydrate Response Elements; ChoREs）上的DNA序列结合后刺激Txnip基因的转录；由Txnip mRNA产出的Txnip 蛋白反馈回来削减葡萄糖转运体的活力（机制也尚不清楚），由此形成了一个负反馈环。鉴于多功能蛋白Txnip在调节细胞的代谢，氧化还原状态和作为抗癌蛋白等过程中的不可或缺的作用，再加上我们的前期研究提示对Txnip表达以及Txnip本身功能之研究的重要性与迫切性；我们相信研究不同代谢调节因子 (metabolic cues) 对Txnip表达的效应会给旨在针对代谢疾病和肿瘤干预的转化医学研究产生重要影响。为此， 本项目的侧重点就是研究Txnip基因表达的通路， 同时也对Txnip在细胞内的功能也做了一些探讨。通过体外实验， 计算模拟，和其他的手段， 我们现在基本定义了何种体内代谢物影响了Txnip的表达，为设计干预提供了一种新的思路。 另外，鉴于我们独特地发现了Txnip在细胞核里的定位， 我们对Txnip是否影响某些核基因的转录进行了初步的研究。初步发现，Txnip可以坐落在核糖体RNA基因以及组蛋白基因表达的调控DNA区域。核糖体RNA基因以及组蛋白基因表达的量直接控制细胞内的蛋白质合成以及细胞周期的进程。我们推断这个发现与Txnip的抑癌功能有紧密的相关性，也推断这个发现为进一步探讨Txnip的抑癌功能建立了良好的基础。