单核/巨噬细胞在心肌梗死和心肌肥厚中起重要作用，然而如何有效地调控这些细胞的功能尚不完全清楚。近期数据和前期结果表明盐皮质激素受体（MR）阻断和过氧化物酶体增殖因子活化受体gamma（PPARg）激活可以保护心血管系统，而且两者在单核/巨噬细胞中有协同作用。因此我们推测MR阻断和PPARg激活各自而且协同性地调控单核/巨噬细胞的功能，改善心肌梗死和心肌肥厚。将利用髓样细胞（包括单核/巨噬细胞）MR敲除、PPARg过表达或敲除小鼠、MR拮抗剂和PPARg激动剂，结合冠状动脉结扎和腹主动脉狭窄模型、共培养细胞模型，研究MR阻断和PPARg激活如何调控单核/巨噬细胞，影响炎症和氧化应激，进而影响心肌梗死和心肌肥厚，并探讨两者的协同作用。研究结果有望把髓样细胞MR和PPARg确定为作用靶点，为干预心肌梗死和心肌肥厚提供新的药物靶向证据，同时为MR拮抗剂和PPARg激动剂联合应用提供临床前实验基础。

Monocytes/macrophages play important roles in the process of myocardial infarction and cardiac hypertrophy. However, it is not completely clear how to effectively regulate the function of these cells under these pathological conditions. Recent data and our preliminary results demonstrated that blockade of mineralocorticoid receptor (MR) or activation of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPARg) could protect cardiovascular system. Furthermore, their effects are synergistic in monocytes/macrophages. Therefore, we hypothesize that blockade of MR and activation of PPARg regulate the function of monocytes/macrophages individually and synergistically to protect myocardial infarction and cardiac hypertrophy. We will utilize myeloid (including monocytes/macrophages) MR knockout, PPARg overexpression, and PPARg knockout mouse models, as well as MR antagonist and PPARg agonist, in combination with coronary artery ligation and abdominal aortic constriction, as well as co-cultures, to study how blockade of MR and activation of PPARg regulate the function of monocytes/macrophages，affect inflammation and oxidative stress, and then affect myocardial infarction and cardiac hypertrophy. We will further explore the synergistic effects of MR blockade and PPARg activation. The outcome of these studies may identify myeloid MR and PPARg as therapeutic targets, providing new strategies for intervention of myocardial infarction and cardiac hypertrophy. Furthermore, the results may serve as preclinical data to support the combination of MR antagonists and PPARg agonists.

心肌梗死、心肌肥厚、动脉粥样硬化、经皮冠状动脉介入治疗后血管再狭窄、高血压都是心血管领域的重要临床问题。虽然实验数据表明盐皮质激素受体（MR）是潜在的作用靶点，但机制尚不明确。另外有报道显示T细胞在病理性心脏肥大和心力衰竭中起重要作用，但是MR在T细胞中的功能还不清楚，对于血压调节的功能也依然未知。在本项目中，我们探讨了MR阻断和PPARg阻断在心肌梗死和心肌肥厚中的作用及其机制，以及巨噬细胞MR在动脉粥样硬化发生发展以及血管损伤后内膜新生过程中的功能以及细胞和分子机制。同时我们还探讨了T细胞MR敲除对心肌肥厚和血压的影响及作用机制。我们发现：1）髓样细胞PPAR-γ敲除显著增加冠状动脉结扎后小鼠心肌梗死面积与心肌肥厚，增加非梗死区NADPH氧化酶亚单位（NOX2和NOX4）的基因表达，增加炎性基因的表达。2）髓样细胞MR缺失有效地减轻了压力超负荷引起的心肌肥厚和纤维化，以及主动脉纤维化和炎症。3）髓样细胞MR敲除（MMRKO）显著降低高胆固醇饮食诱导的LDLRKO小鼠的动脉粥样硬化斑块。降低斑块内坏死和巨噬细胞聚集、增加胶原覆盖以及抑制泡沫细胞的形成、上调胆固醇外排相关基因的表达、并增加有效的巨噬细胞胞葬。4）MMRKO抑制动脉损伤引起的血管内膜新生以及血管炎症。MMRKO抑制巨噬细胞迁移、增殖及炎症反应，并通过SGK1抑制AP1和NF-κB信号通路。5）T细胞MR敲除（TMRKO）抑制压力超负荷导致的心肌肥厚和纤维化，并改善心脏功能。TMRKO小鼠的心脏炎症反应降低，表现为髓样细胞聚集减少，炎性细胞因子表达降低。MR拮抗剂和MR的缺失均可抑制T细胞的活化，MR直接调节T细胞的激活进而调节心脏炎症。6）TMRKO降低了血管紧张素II（AngII）导致的高血压，能显著减少AngII导致T细胞在肾脏和血管中的聚集。在AngII诱导高血压模型下，喂食依普利酮的小鼠血压下降，T细胞IFNγ表达降低。T细胞中MR可以与NFAT1和AP-1结合调控IFNγ的分泌。MR缺失抑制IFNγ的产生。