E3泛素连接酶通常通过修饰特定的蛋白调节细胞行为，如凋亡。研究表明多个促进细胞生存的E3，如Mdm2，在肿瘤中频繁地过表达。本研究发现一个新的促进乳腺癌细胞生存的HECTD3泛素连接酶。前期研究表明HECTD3在超过50%的乳腺癌中过表达，抑制HECTD3可以直接诱导细胞凋亡，并增加癌细胞对化疗药物的敏感性。我们发现HECTD3可能通过泛素化修饰MALT1来促进细胞生存。基于上述工作基础，我们计划进一步研究HECTD3在乳腺癌中的角色。首先，我们将研究HECTD3如何和MALT1相互作用，怎样修饰MALT1，是否通过活化NF-kB来促进细胞生存。然后，我们将测试是否抑制HECTD3和MALT1表达可以抑制乳腺癌在动物体体内的生长。最后，我们将用免疫组化检测HECTD3和MALT1的蛋白表达确定它们能否用于乳腺癌病人的预后。本研究旨在明确HECTD3促肿瘤的分子机制及其在乳腺癌疗诊中的意义。

HECTD3是一个新的促进乳腺癌细胞生存的E3泛素连接酶，前期研究表明HECTD3 在乳腺癌中过表达，抑制HECTD3 可以增加癌细胞对化疗药物的敏感性。但是其作用的分子机制不清楚。本研究证实HECTD3通过其DOC结构域和MALT1的DD结构域相互作用，然后促进MALT1泛素化修饰。这种泛素化修饰不是通过传统的赖氨酸48位延伸，因此不导致底物蛋白降解，相反使MALT1蛋白在顺铂存在的情况下更加稳定。研究首次发现在实体癌细胞中敲低MALT1表达也能够增强顺铂诱导的细胞凋亡。这个功能虽然比敲低HECTD3微弱一些，但是足以说明MALT1和HECTD3的抑制细胞凋亡功能基本一致。相反，过表达MALT1则能抑制细胞凋亡并挽救敲低HECTD3引起的顺铂敏感性增加。此项研究表明，HECTD3至少部分通过稳定MALT1来促进癌细胞存活。与此同时，研究还发现HECTD3可以K63泛素化链修饰Caspase-8，减少Caspase-8的活化引起抗凋亡。这些结果为克服癌症治疗抗性提供了新的治疗策略。